NEOPLASIA: Proliferación anormal de tejido nuevo, cuyo crecimiento es excesivo
e incontrolado (no está regulado
como el crecimiento de los tejidos normales), no tiene un punto final esperado
(persiste después de cesar el estímulo que lo desencadenó), puede tener
dependencia endocrina y es agresiva
para el huésped (compite en la satisfacción de sus necesidades metabólicas con
las células y tejidos normales del huésped).
CARACTERÍSTICAS:
- Clonalidad: Las neoplasias se originan de una célula madre que al proliferar forma un clon (células genéticamente idénticas, derivadas de una sola célula por división asexual o mitosis).
- Anaplasia: Diferenciación* celular alterada.
- Autonomía: Las neoplasias crecen en forma anárquica. No responden a estímulos regulatorios.
- Potencial metastático: Capacidad para diseminarse a localizaciones distantes de su origen mediante la siembra y multiplicación de sus células.
*La diferenciación es el grado
de semejanza morfológica y funcional de las células parenquimatosas de una
neoplasia con células normales equivalentes.
CONSTITUYENTES HISTOLOGICOS DE LAS NEOPLASIAS:
Las neoplasias en
forma general están constituidas por el parénquima neoplásico y el estroma
colindante. El parénquima son las
células transformadas o neoplásicas. La diferenciación de las células hacia una
o varias líneas celulares dan el nombre del tumor (nomenclatura básica). El estroma es reactivo al crecimiento del
parénquima (no es neoplásico). Esta formado por los tejidos de sostén (tejido
conectivo y vasos sanguíneos) modificados estructuralmente o no por el
crecimiento neoplásico para garantizar el aporte nutricio al parénquima.
TUMOR: Aumento de volumen
localizado de un órgano o estructura corporal que puede ser inflamatorio,
neoplásico, degenerativo, por una anormalidad del desarrollo o desorden
orgánico u otro. No es una enfermedad en si mismo sino un signo indicativo de
un trastorno subyacente.
CÁNCER: Término genérico. Es una
denominación general de los tumores malignos que considera su comportamiento
biológico y no contempla la diferenciación de las células de su parénquima
(nomenclatura formal). La designación de maligno se aplica a los tumores con un
elevado potencial de letalidad con tendencia a extenderse localmente y a
diseminarse a localizaciones distantes de su origen mediante la siembra y
multiplicación de sus células (metástasis)].
¿POR
QUÉ DEBEMOS CONOCER EXTENSAMENTE AL CÁNCER Y LOS TIPOS MÁS FRECUENTES?
Porque el cáncer representa la segunda o
tercera causa de muerte a nivel nacional y mundial.
ONCOLOGÍA
(Del griego, Onkos:
tumor o masa y logos: estudio,
tratado). Ciencia médica que se dedica al estudio de las neoplasias o tumores.
DESARROLLO NORMAL
El
desarrollo de los organismos multicelulares resulta de la multiplicación celular y la diferenciación
celular.
La
multiplicación celular produce un
incremento en el número o masa celular, que permite el crecimiento del
organismo o su regeneración.
La
diferenciación celular diversifica
la función celular al transformar las células hijas -producto de las células
progenitoras (en tejidos maduros) o de las células germinales (en tejidos
embrionarios)- en células especializadas (células que limitan sus funciones
aspectos específicos) a través de los cual se garantiza la génesis de los
múltiples y distintos, órganos y sistemas. La diferenciación celular busca el desarrollo de células
fenotípicamente distintas a su precursor.
La
multiplicación celular y la diferenciación celular están
codificadas genéticamente (producto de la evolución de los organismos), son
estables, controladas y se transmiten a través de la división celular.
DESARROLLO ANORMAL
Diferenciación celular anormal:
- Metaplasia: “Cambio de forma”. Es la transformación de una célula diferenciada adulta en otra célula distinta pero también diferenciada y adulta. Este cambio es reversible pero puede persistir o evolucionar a una neoplasia cuando el agente se perpetúa.
Ej.
Sustitución del epitelio glandular respiratorio (columnar ciliado) por uno escamoso, en respuesta a estrés, toxinas del tabaco.
Ej.
Reemplazo de epitelio escamoso esofágico
por uno glandular (Metaplasia columnar en el esófago de Barret), en
respuesta a reflujo ácido por incompetencia del esfínter esofágico superior.
- Displasia: Se le ha llamado Metaplasia atípica. “Cambio imperfecto de forma o cambio anormal” Es la transformación de una célula diferenciada adulta en otra célula indiferenciada adulta o no. El tejido se desorganiza y las células alteran su tamaño y forma normal. Se aprecia:
·
Monotonía celular. Producto de la proliferación clonal no se diferencian de acuerdo a su
función.
·
Alteraciones nucleares. Los núcleos se tornan grandes, hipercromáticos (captan intensamente
el colorante nuclear), e irregulares (al aumentar el tamaño del núcleo, aumenta
el volumen de la membrana nuclear que tiende a plegarse y produce el aspecto
irregular del núcleo). Esto se observa debido a que son núcleos activos que han
perdido la regulación intrínseca de su función.
·
Alteraciones arquitecturales. Debido a la proliferación clonal el tejido está constituido por
células idénticas progenitoras y no se observan células especializadas que
reflejen la maduración evolutiva de la célula.
Ej.
Displasia cervical uterina o Neoplasia intraepitelial del cuello uterino.
|
|
Exocervix normal Exocervix
displásico
Maduración conservada: Las células del epitelio cumplen funciones
distintas (replicación en las progenitoras o primitivas, protección o barrera
en los estratos intermedios o maduros y descamación en los estratos
superiores o senescentes).Las células basales del epitelio tienen poco
citoplasma y un núcleo grande con cromatina laxa. Son diferentes de las
células del estrato superficial, las cuales tienen abundante citoplasma y un
núcleo pequeño con cromatina condensada. Hay mitosis sólo en el estrato basal
(progenitor).
|
Pérdida de la maduración: Las células basales son semejantes en
citoplasma, núcleo y cromatina a las células de todos los estratos incluido
el superficial. Todas tienen poco citoplasma y un núcleo grande con cromatina
marginada. Hay mitosis en diferentes estratos del epitelio (replicación
incontrolada). Todas las células originales del epitelio fueron sustituidas
por un clon celular primitivo, idéntico, donde todas tienen capacidad para
replicarse y no cumplen funciones específicas eficientemente ni
coordinadamente.
|
La displasia es un cambio celular que precede a los cambios
neoplásicos.
COMENTARIO: Generalmente la
displasia se acompaña de un trastorno del crecimiento (alteración de la
regulación de la multiplicación celular), sin embargo la proliferación clonal
se limita al cesar el estímulo y mejorar el micro ambiente. El límite con la
neoplasia es en ocasiones difícil de establecer microscópicamente. Lo que
realmente lo establece es que la displasia está constituida por una proliferación
clonal de células alteradas que pueden ser controladas con más o menos
eficiencia al cesar el estímulo y controlar su micro ambiente (el daño celular
es irreversible pero controlable). La neoplasia es una proliferación clonal de
células alteradas que no cesa al eliminar el estímulo ni controlar el micro
ambiente, por lo que su tratamiento debe ser su eliminación (cirugía
escisional, radioterapia o quimioterapia, inmunoterapia u otros métodos
terapéuticos) ya que el daño celular no es reversible ni controlable. El
retroceso de las displasias depende de la eliminación del agente lesivo y de
que aún funcionen los mecanismos reparadores celulares de lesión. Esto no es
apreciable morfológicamente por lo que algunas de las displasias retroceden y
otras evolucionan a neoplasias, en estas últimas los mecanismos reparadores
están dañados.
Neoplasia: Incremento excesivo, no regulado de células con formación de una masa
o nuevo crecimiento de tejido; puede ser localizado (benigno) o invasivo
(maligno), con pérdida de su función (tumores no productores o productores de
sustancias biológicamente inactivas) o distorsión de su función (tumores
productores de sustancias biológicamente activas).
Recuerde: En las ADAPTACIONES
PATOLÓGICAS por agresiones persistentes (Cambios crónicos) revisamos el
concepto de Hiperplasia, el cual
difiere de la neoplasia en que es un incremento
excesivo pero regulado en el número de
células sin trastornos de diferenciación
(sin anaplasia) en un órgano o tejido con aumento concomitante de su
capacidad funcional.
CONCEPTOS:
ATIPIA: Difiere del tipo normal.
No típico. Se aplica a los cambios celulares de diferenciación celular
alterada, aislados, en los que no es
evidente a la microscopía, una proliferación celular clonal. En las displasias
es morfológicamente evidente el trastorno de diferenciación (anaplasia) y de
multiplicación celular (clonalidad). A diferencia de la neoplasia, la atipia
puede responder a estímulos regulatorios y revertir al cesar la noxa y mejorar
el micro ambiente, ya que todavía la célula tiene la capacidad de corregir el daño
adquirido.
LESIÓN CELULAR E INFLAMACIÓN (Temas 2 y 3)
Y SU RELACIÓN CON LA NEOPLASIA
EVOLUCIÓN
CELULAR EN EL DESARROLLO DE LAS NEOPLASIAS:
La
única forma segura de evitar el cáncer es no nacer; vivir es correr el riesgo.
Sin embargo, en muchas circunstancias el riesgo aumenta, como por ejemplo los
dados por los factores geográficos y ambientales, la edad y la herencia
(síndromes de cáncer hereditario –autosómicos dominantes-, canceres familiares
y síndromes autonómicos recesivos de reparación defectuosa del ADN). También
tienen importancia ciertas situaciones clínicas. Debido a que la multiplicación
(o replicación) celular está implicada en la transformación cancerosa, las
proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas constituyen un
terreno abonado para el origen de una neoplasia. La hiperplasia puede preceder
el desarrollo de una neoplasia benigna (no hay trastornos de diferenciación
celular) o maligna (cuando se añaden trastornos de diferenciación celular). Las
displasias generalmente preceden el desarrollo de una neoplasia maligna y
evolucionan a ella cuando los mecanismos de reparación celular se agotan.
|
|
||
|
INFLAMACIÓN:
La
inflamación es una sucesión de cambios que se producen en un tejido vivo cuando
es lesionado, partiendo del supuesto de que la lesión no es de tal intensidad
como para destruir de una vez su estructura y vitalidad.
Cualquier
proceso que injurie a la célula puede ocasionar una reacción inflamatoria. El
hombre está expuesto constantemente a agresiones que pueden producir la muerte
celular y destrucción de los tejidos.
La
curación es la respuesta a la lesión, representa un intento encaminado a
mantener normales la estructura y la función. El fenómeno de curación se
superpone al proceso inflamatorio y solo se los separa por razones didácticas.
El proceso de curación o reparación comprende la cicatrización y la
regeneración. La reparación se caracteriza por la llegada de los fibroblastos
que son las células mesenquimales. La regeneración es el reemplazo de las
células parenquimatosas y tejidos perdidos por otras células y tejidos nuevos.
Aunque en general la regeneración es un proceso deseable tiene sus riesgos ya
que en la replicación puede perderse información genética, por daño o
envejecimiento, constituyéndose un terreno abonado para el origen de una
neoplasia.
ESQUEMA
EVOLUTIVO EN EL DESARROLLO DE LAS NEOPLASIAS
NOXA
TEJIDO
METAPLASIA ATIPIA DISPLASIA NEOPLASIA
NORMAL
EJEMPLOS:
INFECCIÓN INFECCIÓN
BACTERIANA
VPH
s s
CUELLO CUELLO CUELLO CANCER
UTERINO [ UTERINO
[ UTERINO [ DEL
NORMAL METAPLÁSICO DISPLÁSICO CUELLO
UTERINO
Cuello normal
|
Metaplasia escamosa
|
Displasia
|
Ca insitu
|
Microinvasión
Carcinoma invasor
|
|
||
|
EPITELIO
BRONQUIAL
NORMAL
ò
EPITELIO
BRONQUIAL
HIPERPLÁSICO
TÍPICO
ò
EPITELIO
BRONQUIAL
METAPLÁSICO
DISPLÁSICO
ò
CARCINOMA
BRONQUIAL
|
||||||
CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN SU COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO.
El comportamiento
biológico de una neoplasia se refiere a sus cualidades como tumor.
Comprende:
1) Características
locales:
Su relación con el medio que la rodea:
·
Lo
comprime (tumores de crecimiento expansivo).
·
Lo
infiltra (tumores invasivos).
·
Lo
destruye (tumores invasivos, agresivos)
Su capacidad de recurrir:
- No recurre al ser escindido totalmente.
- Puede recurrir, aunque es escindido totalmente pero su recurrencia no es destructiva
- Recurre frecuentemente, aunque es escindido totalmente y su recurrencia puede ser destructiva
2) Capacidades
sistémicas:
Su capacidad de metástizar:
- No metastizan.
- Metastizan raramente.
- Metastizan frecuentemente.
- Se consideran procesos sistémicos desde su inicio.
DE ACUERDO A ESTO LOS TUMORES SE CLASIFICAN
EN:
- Benignas, localmente indolentes
- Benignas, localmente agresivas
- De bajo potencial maligno (pobre capacidad metastásica)
- De alto potencial maligno (enfermedades sistémicas desde su inicio)
CARACTERÍSTICAS
DE LOS TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS.
Características
|
|
Benignos
|
Malignos
|
Macroscópicas
|
|
|
|
|
Patrón de
Crecimiento**
|
Expansivo
|
Invasivo
|
|
Cápsula*
|
Frecuente
|
Ausente
|
|
Índice de
crecimiento
|
Lento
|
Rápido
|
|
Necrosis
|
Infrecuente
|
Frecuente
|
|
Ulceración
|
Infrecuente
|
Puede ocurrir
|
Microscópicas
|
|
|
|
|
Índice mitótico
(índice de
crecimiento)
|
Bajo
|
Alto
|
|
Tipo de mitosis
|
Típicas
|
Atípicas
|
|
Anaplasia celular
|
Leve
|
Marcada
|
|
Reacción del estroma
|
|
|
|
|
Ausente
|
Presente
(Desmoplasia)
|
Genéticas
|
|
|
|
|
Citogenética
|
No hay aberraciones
de número (euploides) ni forma de los cromosomas
|
Hay aberraciones de
número (adiciones, sustracciones) y forma de los cromosomas (traslocaciones,
delecciones, inversiones, etc.)
|
|
Genética molecular
|
<
Expresión de genes quiméricos y alteración de la regulación del ciclo celular
|
>
Expresión de genes quiméricos y alteración de la regulación del ciclo celular
|
Conducta biológica
|
|
|
|
|
Recurrencia**
|
Rara
|
Frecuente
|
|
Metástasis
|
Ausentes
|
Presentes
|
Efecto local
|
|
|
|
|
|
Compresivo
|
Infiltrativo
|
Efecto sistémico
|
|
|
|
|
Caquexia
|
Ausente
|
Frecuente
|
|
Síndrome
Paraneoplásico
|
Ausente
|
Puede ocurrir
|
* La cápsula deriva
del estroma nativo atrófico por la presión del tumor en crecimiento.
** El crecimiento
invasivo no permite un plano de clivaje quirúrgico claro que conlleva a una
mayor tendencia a la recurrencia local
Karen Romero
Anatomopatólogo
12
de enero del año 2004
Material
de apoyo Clase 8
NEOPLASIAS. Clase 9.
NOMENCLATURA
Y CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS
En todo lenguaje la clasificación de los
objetos es pragmática (práctica) y solo es útil en la medida que su aceptación
general permita entablar una comunicación eficaz. De manera similar, la
nosología de los tumores refleja conceptos históricos, jerga técnica, la
localización, origen, modificadores descriptivos y estimaciones del
comportamiento biológico. Aunque no sería realista pretender que los términos
empleados en la clasificación de los tumores sean estrictamente lógicos o
consistentes, todavía sirven como modo de comunicación razonablemente
coherente.
- La descripción primaria de cualquier tumor, benigno o maligno, se efectúa sobre la base de la célula o tejido de origen o hacia el cual se diferencia el tumor (parece morfológica y funcionalmente).
- La clasificación de los tumores benignos da origen a los nombres de sus variantes malignas. Los tumores benignos se identifican con el sufijo “oma”, precedido de la alusión a la célula o tejido de origen.
Ejemplos:
CONDROMA
CONDRð Alusión al cartílago
(Se parece al cartílago)
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
ADENOMA
ADENð Alusión a glándula
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
EPITELIOMA
EPITELIð Alusión al epitelio
estratificado
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
- Los tumores de células con diferenciación primitiva (primer rasgo de diferenciación) se identifican con el sufijo “blastoma”
Ejemplo:
CONDROBLASTOMA
CONDROð Alusión al cartílago
(Se parece al cartílago)
BLASTOMAð Sufijo indicativo de CELULA PRECURSORA
O PRIMITIVA
- Algunos prefijos aluden la localización del tumor.
Ejemplo:
ENCONDROMA
ENð Alusión a localización del
tumor dentro
del hueso
CONDRð Alusión al cartílago
(Se parece al cartílago)
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
- Los tumores de origen epitelial reciben diversos nombres de acuerdo a lo que se considera, es su característica sobresaliente.
Ejemplo:
PAPILOMA
PAPILð Alusión a epitelio
estratificado ramificado
y
exofítico
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
PÓLIPO ADENOMATOSO
PÓLIPOð Alusión al aspecto
macroscópico
ADENð Alusión a glándula
OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno
TOSOð Sufijo indicativo de aspecto
6. Tumores
benignos originados en células germinales de los diferentes estratos más o menos maduros o diferenciados se
denominan TERATOMAS. Estos tumores
ocurren en las gónadas o en la línea media del cuerpo. Pueden contener diversas
estructuras como la piel (ectodermo), tejido nervioso (ectodermo), tejido
tiroideo (endodermo), epitelio intestinal (endodermo) y cartílago (mesodermo). Ejemplo: Teratoma ovárico.
7. La diferenciación
desordenada, localizada de componentes hísticos normales. Corresponden a
anormalidades originadas durante el desarrollo embrionario. Se llaman:
HAMARTOMA
cuando los componentes son propios del área.
Ejemplo: Hamartoma pulmonar, contiene
combinaciones variables de cartílago, ductos y bronquios, tejido conectivo,
vasos sanguíneos y tejido linfoide.
CORISTOMA cuando los componentes no son propios del área (ectópicos).
Ejemplos: Coristoma pancreático del estómago, contiene tejido pancreático localizado en la
pared del
estómago. Restos de suprarenales debajo
de la cápsula renal. Nódulos de tejido
esplénico en la
cavidad peritoneal.
8. Seudotumores. No son verdaderas neoplasias. Corresponden a
una proliferación excesiva autolimitada de elementos hísticos normales.
Ejemplos: Pólipos de las cuerdas vocales en los
cantantes; Acrocordones (Fibromas blandos pediculados); pólipos hiperplásicos
del colon.
- Los tumores malignos adoptan el apelativo carcinoma para las neoplasias epiteliales y sarcoma para las neoplasias mesenquimáticas.
CONDROSARCOMA
CONDROð Alusión al cartílago
(Se parece al cartílago)
SARCOMAð Sufijo
indicativo de tumor
maligno
ADENOCARCINOMA
ADENOð Alusión a glándula
CARCINOMAð Sufijo
indicativo de tumor
maligno
10. Tumores
mixtos.
Son neoplasias con proliferación neoplásica de
más de un tipo celular.
BENIGNOS: Ejemplos: Fibroadenoma mamario. En esta neoplasia
hay proliferación del epitelio de los conductos y del estroma o tejido fibroso
circundante. Adenoma pleomórfico o Tumor mixto de la glándula salival. En esta
neoplasia hay proliferación de elementos epiteliales y mioepiteliales,
conjuntamente con tejido mesenquimático mixocondroide.
MALIGNOS: Carcinosarcoma de la mama (contiene
elementos carcinomatosos y sarcomatosos). Carcinoma adenoescamoso (contiene
elementos malignos epiteliales escamosos y glandulares).
11. Términos
históricos. Son nombres
instaurados por el uso que no sugieren
la naturaleza biológica de la neoplasia.
Ejemplos:
- Seminoma (maligno)
- Linfoma (maligno)
- Melanoma (maligno)
- Tumores del sistema hematopoyético. La relación con la sangre lo indica el sufijo emia.
Leucemia (maligno), en este caso el sufijo emia indica una proliferación maligna en
la sangre
de leucocitos.
13. Calificativos
secundarios. Aluden a
características morfológicas y funcionales del tumor.
Papilar: Neoplasia con estructura ramificada, “en
frondas o dedos”
Medular:
Neoplasia con escaso tejido conectivo Escirroso
o desmoplásico: Neoplasia con estroma fibroso denso proliferativo Coloide:
Significa moco en el que flotan islas de células tumorales Comedo carcinoma: Neoplasia
ductal con material necrótico en los conductos. Mucinoso:
Significa epitelio productor de mucina o moco.
Seroso:
Significa epitelio productor de líquido seroso.
Cisto:
Prefijo que denota aspecto quístico.
14.
Tumores conocidos por su epónimo.
Enfermedad de Hodgkin (maligno)
Sarcoma de Ewing
del hueso (maligno)
Tumor
de Brenner
del ovario (Hay benigno y maligno)
METODOS NO CONVENCIONALES EN EL ESTUDIO DE LAS NEOPLASIAS: ULTRAESTRUCTURA E INMUNOHISTOQUÍMICA.
La
utilidad del microscopio de luz se limita a la longitud de onda de la luz
visible; el poder máximo de resolución es de 0,2mm, aproximadamente. En el decenio de 1920, se logró un adelanto notable
en la microscopía cuando se descubrió que podían utilizarse campos
electromagnéticos para enfocar haces de electrones. A un voltaje alto un haz de
electrones tiene una longitud de onda muy corta y en consecuencia tiene la
capacidad de dar una resolución mayor que la luz visible. El microscopio
electrónico utiliza electrones alineados en un haz por campos electromagnéticos
en lugar de luz y alcanza una resolución cercana a los 0,2nm.
La ULTRAESTRUCTURA es la organización
morfológica terminal del protoplasma (materia o sustancia esencial en la
que se elaboran todas las células vivientes, vegetales y animales) y puede
ser abordada a través del uso del microscopio electrónico. También es
denominada estructura fina o submicroscópica.
Aunque
no existen características ultra estructurales específicas de neoplasia o
malignidad, la microscopía electrónica ha resultado útil en la clasificación
(nomenclatura) de neoplasias poco diferenciadas, cuya tipificación es difícil
de establecer por microscopía óptica convencional.
Por
ejemplo, un tumor de estirpe
epitelial presentaría ultraestructralmente uniones intercelulares tipo
desmosomas (uniones fuertes) o sus vestigios, quizás no en el número que una
célula normal, pero si alguna residual, parcial o totalmente
conservada. Recordemos con respecto a los epitelios que una sus
funciones principales es la de barrera o protección de lo externo y los
desmosomas garantizan una unión fuerte entre las células que limita el paso de
sustancias entre ellas. Al encontrar ultra estructuralmente esta formación
podemos concluir que la célula constitutiva del tejido neoplásico está
diferenciándose mínimamente (ultraestructuralmente) hacia una célula epitelial,
por lo tanto, podemos clasificar la neoplasia como un tumor epitelial. Si
tiene características evaluadas macroscópicamente o por microscopia
convencional, de benignidad (crecimiento
localizado no invasivo, sin capacidad metastásica) será un adenoma o
epitelioma, si tiene características de malignidad (crecimiento infiltrativo y
capacidad metastásica) será un Carcinoma. En los tumores malignos se anexa
la denominación de poco diferenciado debido a que su fenotipo es poco claro
a la microscopía convencional y clasificación se logra por métodos
adicionales como la microscopía electrónica.
¿Que importancia tiene el uso de métodos adicionales a la
microscopía convencional para la clasificación de tumores?
Tumores
poco diferenciados pueden ser Carcinomas, Sarcomas o Linfomas y es muy
importante su clasificación debido a que su tratamiento y pronóstico difiere
completamente. Básicamente, los protocolos de tratamiento pueden comprender
combinaciones de tipos especiales de cirugía, radioterapia y quimioterapia.
Por ejemplo,
Los linfomas en general deben ser tratados básicamente con quimioterapia. La
escisión quirúrgica adicional no mejora la evolución de la enfermedad y de
hacerse añade morbilidad por la cirugía. Por ejemplo un Linfoma mediastinal se
trata apropiadamente con quimioterapia y su resección quirúrgica ocasionaría
morbilidad por la cirugía y una eventual depresión inmunológica. Otro ejemplo es la resección de un carcinoma
vs. un sarcoma. En los carcinomas es conocida su diseminación por vía
linfática, por lo que el tratamiento quirúrgico de este tipo de neoplasias debe
comprender la valoración (clínica y patológica) del estado de las
estaciones ganglionares y su eventual escisión. Este tratamiento añade una
morbilidad adicional al paciente ya que el sistema de drenaje es parcial o
totalmente eliminado con las eventuales consecuencias de linfedema obstructivo
y sus posteriores complicaciones. En los sarcomas debido a que su diseminación
generalmente es por vía hematógena no se realiza la linfadenectomía regional.
Por lo tanto es decisiva la clasificación de la neoplasia para instaurar un
tratamiento apropiado y no hacer iatrogenia.
Adicionalmente
según la clasificación de la neoplasia pueden instaurarse terapias adicionales
efectivas como la hormonoterapia (Cáncer de próstata, Cáncer de mama, Cáncer de
endometrio, Tumores desmoide, etc.), inmunoterapia (linfomas) y
radioterapia (tumores radio sensibles).
EN CONCLUSIÓN: La clasificación acertada de los tumores es
esencial para su apropiado tratamiento y el estudio ultra estructural puede ser
el método que nos lo permita.
En la actualidad cada vez menos se utiliza la
microscopía electrónica como método auxiliar de diagnóstico, debido a que los
centros de Anatomía Patológica deben de disponer de costosos Microscopios
electrónicos de transmisión o de barrido, difíciles de adquirir y mantener;
personal especializado y materiales importados, para realizar el método. Por lo
antes expuesto, la microscopía electrónica ha quedado en la actualidad
para investigación y su combinación con otros métodos para mayores aportes
(Inmunomicroscopía electrónica).
Otros
ejemplos:
·
Melanomas:
Ultraestructuramente presentan premelanosomas o melanosomas.
·
Neoplasias
endocrinas: Ultraestructuramente presentan gránulos de
secreción electrón densos revestidos por membrana.
·
Sarcomas:
Se identifican elementos discriminables constituyentes del citoesqueleto
celular, por ejemplo, las actinas que permiten la identificación de tumores
musculares, la desmina (filamento intermedio) identifica los tumores del
músculo esquelético y la vimentina se encuentra en los tumores mesenquimales en
general.
·
Células de
Sértoli: Ultraestructuramente presentan cristales de Charcot Bocttcher.
·
Insulinomas
y paragangliomas: Ultraestructuramente presentan gránulos endosecretorios
cristaloides.
·
Células de
Leydig: Ultraestructuramente presentan Cristales de Reinke.
ULTRAESTRUCTURA
del Sarcoma Alveolar de partes blandas
|
|
·
Células
redondas rodeadas por membrana basal discontinua
·
Uniones
poco desarrolladas dispersas
·
RER
abundante
·
Complejo
de Golgi prominente
·
Cristales
romboideos rodeados o no de membrana con una periodicidad de 10nm
·
Gránulos
neurosecretorios conteniendo material homogéneo con focos pequeños y ocasionales
de cristalización
|
EN CONCLUSIÓN: La microscopía electrónica permite
identificar elementos de la ultraestructura celular distintivos de algunos
tipos celulares, lo que permite en ocasiones decir de que tipo deriva o hacia
que tipo celular se diferencia (parece) una neoplasia. La
microscopía electrónica es un método auxiliar a la microscopía convencional y
no puede desligarse de esta para realizar conclusiones aisladas. Recordemos que
la microscopía electrónica no permite valorar los elementos que hablan de
malignidad o benignidad, solo permite en ocasiones definir la estirpe celular.
INMUNOHISTOQUÍMICA
La INMUNOHISTOQUÍMICA es un método auxiliar en el diagnóstico histológico que utiliza la
técnica de antígeno/anticuerpo para exponer el fenotipo de una neoplasia. Es un
método complejo y costoso y en ocasiones infructuoso o contradictorio en manos
no entrenadas. La inmunohistoquímica debe ser realizada solo después de un
estudio cuidadoso tanto de la clínica como de la histología convencional de la
lesión y en base a ello plantear los probables diagnósticos diferenciales para
seleccionar un panel de anticuerpos que puedan orientar y no desorientar el
caso.
PANEL
BÁSICO DE ANTICUERPOS FRECUENTEMENTE UTILIZADO EN EL ESTUDIO DE LOS TUMORES
DE CÉLULAS REDONDAS
|
|
CD43
|
Linfocitos T; monocitos; granulocitos; células plasmáticas;
subpoblación linfocitos B
|
VIMENTINA
|
Tumores mesenquimales; algunos carcinomas
|
DESMINA
|
Tumores de músculo liso y estriado
|
SINAPTOFISINA
|
Diferenciación endocrina y neuroendocrina
|
PROTEÍNA S-100
|
Células gliales, células de Schwann, adipocitos, melanocitos
|
Enolasa Neuronal Específica
|
Diferenciación endocrina y neuroendocrina
|
CROMAGRANINA
|
Diferenciación endocrina y neuroendocrina
|
Citoqueratina AE1/AE3
|
Queratinas de alto y bajo peso molecular. Carcinomas Mesoteliomas
|
La
inmunohistoquímica utiliza anticuerpos que reaccionan con antígenos celulares
(Inmunofenotipo celular), estos pueden ser productos celulares o antígenos
estructurales. La preservación de los antígenos por las células proliferantes o
de la síntesis de sustancias especializadas por la célula neoplásica, al ser
revelados permite definir el origen de las células o hacia que tipo celular se
diferencian. También permiten detectar alteraciones moleculares dentro de un
tumor al detectar productos anormales producto de mutaciones genéticas.
ESQUEMA
DE REACCIÓN ANTÍGENO ANTICUERPO POR INMUNOHISTOQUÍMICA
Célula Antígeno Ac
1º Ac 2º
neoplásica de marcado con cromógeno
membrana
EJEMPLOS:
- Células gliales y Gliomas: Presentan reactividad a los filamentos intermedios gliales (Proteínas ácidas gliofibrilares).
- Neuronas, tumores neuronales y células paraganglionares: Presentan reactividad a los neurofilamentos.
- Células musculares estriadas y lisas y tumores de células musculares: Presentan reactividad al filamento intermedio desmina.
- Células epiteliales y tumores epiteliales: Presentan reactividad a las queratinas (componentes principales del citoesqueleto de las células epiteliales.
Debido a la complejidad de las técnicas
inmunológicas, hay aún problemas de variabilidad de los resultados no solo
entre laboratorios sino dentro de un mismo laboratorio, por lo tanto es
imprescindible el conocimiento de inmunología y de aspectos técnicos de los métodos
inmunológicos por las personas encargadas de hacerlas (Selección del espécimen,
fijación adecuada, recuperación antigénica, métodos inmunohistoquímicos y
reactivos) e interpretarlas (familiaridad con patrones de reactividad,
identificación de artificios y de las reacciones inespecíficas).
PARA
FINES PRÁCTICOS, RECUERDE: La inmunohistoquímica es una reacción
antígeno/anticuerpo que se va a realizar en una sección de tejido obtenida del
bloque de parafina. Cada reacción antígeno/anticuerpo se realiza sobre una
sección virgen del tejido obtenido del bloque de parafina. Por lo tanto, por
ejemplo, si se está estudiando un tumor de células redondas de cualquier
localización, después del análisis del tumor en la lámina de histología
convencional (Hematoxilina/eosina), se realizarán ocho o más reacciones
antígeno/anticuerpo sobre el tejido remanente del bloque de parafina seccionado
en micras y colocado sobre el portaobjetos. Las láminas de inmunohistoquímica
no se colorean, solo se someten cada una a una reacción antígeno/anticuerpo
específica.
En el estudio de una
lesión, las inmunoreacciones pueden ser:
POSITIVAS (destacan por
adquirir un color marrón o rojo, dependiendo del cromógeno)
|
|
|
CD99
|
PGP9.5
|
ENE
|
Pueden expresarse resaltando la membrana celular, el núcleo o elementos
citoplasmáticos.
NEGATIVAS, cuando no resaltan
ningún elemento
Al final, el análisis
combinado y coherente de los aspectos clínicos, la histología convencional
(H/E), histoquímica (P.A.S., Tricrómico, etc) e inmunohistoquímica, permite
clasificar la neoplasia de acuerdo a la célula de origen o hacia la cual se
diferencia el tumor (parece
morfológica -inmunofenotipo- y funcionalmente).
ESQUEMA
DE LA EVALUACIÓN DE
LESIONES POR INMUNOHISTOQUÍMICA
|
|
GRADOS Y ETAPAS DE LAS NEOPLASIAS
Intentando precisar la gravedad clínica de la
enfermedad se han aplicado a las neoplasias diversos sistemas que buscan de
estandarizarlas a través del registro de diversos aspectos, entre los cuales
estarían los morfológicos [Tipo
histológico (carcinoma, sarcoma, linfoma,
etc.) y Grado histológico (bien diferenciado,
moderadamente diferenciado, poco diferenciado, u otros)] y el grado de compromiso del huésped (estadios).
Estos sistemas buscan de predecir la evolución clínica e instaurar terapéuticas
específicas sustentadas en criterios comprobables y comparables.
Ejemplos de Clasificación Morfológica:
- El Sarcoma de Ewing (tipo histológico) se considera una enfermedad sistémica desde su inicio y sus diferentes expresiones morfológicas no han mostrado un mejor o peor pronóstico. Este tipo de neoplasia siempre se considera poco diferenciada (grado histológico).
- El Carcinoma ductal clásico (tipo histológico) de la glándula mamaria puede mostrar diferentes evoluciones dependiendo de su diferenciación (grado histológico). Se ha visto que carcinomas ductales bien diferenciados (por ejemplo el carcinoma tubular el cual es un subtipo histológico del carcinoma ductal) tienen mejor pronóstico (tienen menos agresividad local y metastizan menos) que carcinomas ductales poco diferenciados.
La GRADACIÓN de
todas las neoplasias se basa en el grado de diferenciación.
La diferenciación es el grado de
semejanza morfológica y funcional de las células parenquimatosas de una
neoplasia con células normales semejantes. Si el aspecto de una neoplasia
recuerda mucho, en su aspecto a un tejido (disposición y propiedades) o a las
células normales que lo constituyen, decimos que está bien diferenciado (por ejemplo la presencia de formaciones
glandulares primitivas o mal conformadas en los adenocarcinomas o la formación
de queratina normal o anómala “perlas corneas”, en los carcinomas
espinocelulares. Si retiene escasos aspectos que permiten relacionarlo con
certeza con un tejido o célula normal, decimos que está mal diferenciado y si
carece de elementos detectables a través de la microscopía fotónica por métodos
convencionales (H/E) que permitan asociarlo con seguridad a un tejido o célula
normal, decimos que está indiferenciado. El término moderadamente
diferenciado es utilizado en un rango amplio de aspectos en el cual
están expresadas en número o intensidad las características que recuerdan a un
tejido o célula normal. La apreciación de estas características es personal y
esta parcialmente influenciada por la interpretación del observador, esto
explica la variabilidad inter-observador y hasta intra-observador en la
gradación de las neoplasias.
Diferenciación
tumoral histológica
|
Neoplasia
bien diferenciada
|
Neoplasia
moderadamente diferenciada
|
Neoplasia
poco diferenciada
|
Neoplasia
indiferenciada
|
||||
Grado
histológico (se aplica a lesiones malignas, exclusivamente)
|
Bajo
grado
|
Alto
grado
|
||||||
Grado
I
|
Grado
II
|
Grado
III
|
Grado
IV
|
|||||
%
de semejanza del tejido tumoral con un tejido normal
|
> 75%
|
25-75%
|
<
25%
|
0%
|
||||
Ejemplo
|
Benigna
|
Maligna
|
Benigna
|
Maligna
|
Benigna
|
Maligna
|
Benigna
|
Maligna
|
Leiomioma fusocelular
|
Carcinoma epidermoide bien
diferenciado
|
Leomioma epitelioide
|
Carcinoma epidermoide
moderadamente diferenciado
|
Paracordoma
|
Carcinoma epidermoide poco
diferenciado
|
Mixoma intramuscular
|
Sarcoma epitelioide
|
La mayor parte de
las neoplasias malignas son mal
diferenciadas, esto es debido a que la atipia citológica, la distorsión del
tejido por el crecimiento infiltrativo (se entremezcla con el tejido normal y desorganiza
sus partes) y ocasionalmente destrucción producida, no permiten relacionarlas
con tejidos o células normales. Sin embargo existen neoplasias malignas bien
diferenciadas o moderadamente diferenciadas y son aquellas que adquieren el
potencial invasor o infiltrativo antes de prescindir de sus características
celulares distintivas.
La
mayoría de las neoplasias benignas
son bien diferenciadas, esto se asienta en parte en que al crecer
frecuentemente por expansión sin desorganizar el tejido local circundante,
distorsionan menos la arquitectura nativa de la zona. Adicionalmente son
células en los que el daño fundamental está en el descontrol de la regulación
del ciclo celular (nacer-reproducirse y morir), mientras que la función
celular, sustentada en características morfológicas, está menos deteriorada,
por lo tanto se parecen al tejido normal aunque crecen incontroladamente. Las
neoplasias benignas que no recuerdan ninguna célula o tejido “mal
diferenciadas”, son aquellas en las que adicionalmente al trastorno de la
regulación del ciclo celular hay pérdida de la mayoría de las características
morfológicas del tejido las cuales solo pueden ser detectables
ultraestructuralmente (microscopía electrónica) o investigando el
inmunofenotipo a través de la inmunohistoquímica. Las neoplasias benignas poco
diferenciadas, no poseen el potencial invasor o infiltrativo característico de
las neoplasias malignas.
En Conclusión: La DIFERENCIACIÓN EN UNA NEOPLASIA es cuanto se
parece un tumor a un tejido o célula y su clasificación como malignos o
benignos o sus variantes intermedias reflejan su COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO o tipo
de RELACIÓN VITAL CON EL HUESPED. Si tiene potencial letal por si mismo
(invade, destruye o es capaz de transferirse a una zona diferente y distante de
la original - “potencial metastático”-), sin considerar el daño producto del
compromiso secundario a su crecimiento de estructuras o sistemas vitales; es maligno.
Si no tiene potencial letal por si mismo (crece por expansión sin invadir o
destruir y es incapaz de transferirse a una zona diferente y distante de la
original -“potencial metastático”-), y su agresividad al huésped se sustenta en
el compromiso secundario por compresión de estructuras o sistemas vitales, es benigno.
No siempre el aspecto morfológico es
expresión del comportamiento biológico. Existen neoplasias bien
diferenciadas con gran potencial maligno y neoplasias poco diferenciadas con
bajo potencial maligno.
El ESTADIAJE de
las neoplasias se refiere a la extensión del compromiso del huésped
por una neoplasia. El estadio no depende
del diagnóstico histológico. Los criterios que se emplean para establecer
el estadio varían de acuerdo a los distintos órganos. Los criterios que
comúnmente se utilizan comprenden el compromiso local y la afectación
sistémica. El compromiso local puede ser evaluado por El tamaño del tumor (ej.
Carcinoma de la glándula mamaria) o
el compromiso por extensión de la
neoplasia en las estructuras del órgano en el que origina (ej. Carcinoma
colo-rectal); El
compromiso de estructuras u órganos vecinos; La diseminación de la neoplasia
a otras localizaciones diferentes y distantes del sitio de origen de la
neoplasia producto de la siembra tumoral en órganos por embolización neoplásica
a través de la invasión a la luz de vasos linfáticos o sanguíneos (Metástasis a
ganglios linfáticos o metástasis hematógenas a órganos a distancia).
En la actualidad se utilizan principalmente
dos sistemas de estadiación, uno de la Unión Internationale
Contre Cancer (UICC) y el otro por el American Joint Comité (AJC) on Cancer
Staging. La UICC
utiliza el sistema TNM, la T
se refiere al tamaño del tumor primario, N a la cantidad y distribución de las
metástasis en los ganglios linfáticos y M a las metástasis hematógenas. Combinando los
factores TNM se
clasifican en etapas I, II, III y IV. La
AJC divide los estadios del 0 al IV e incorpora dentro de
cada estadio los parámetros seleccionados.
El
pronóstico y la elección del abordaje quirúrgico o la selección de la modalidad
terapéutica está influenciada en primer lugar por la etapa o estadio del tumor
y en segundo lugar por su tipo y grado
histológico. Es lógico que la presencia de metástasis demande tratamientos más
agresivos y que la siembra tumoral a distancia contraindique –hasta ahora-
intervenciones quirúrgicas que no sean paliativas. En ocasiones, la resección
del tumor primario en casos con metástasis a distancia resecables o no busca de
reducir el volumen tumoral que deba afrontar la quimioterapia.
Ejemplo: Un
carcinoma ductal clásico de la glándula mamaria poco diferenciado tendrá un
pronóstico y tratamiento diferente en los siguientes casos independientemente
que su diagnóstico histológico es el mismo:
- Tumor de 0,5cm sin compromiso clínico de ganglios axilares ni evidencias imageneológicas de metástasis a distancia
- Tumor de 10cm en su dimensión mayor complicado con ulceración cutánea y presencia de conglomerado o plastrón ganglionar axilar homolateral e imágenes osteolíticas compatibles con metástasis a cuerpos vertebrales.
|
|
La estadiación o
evaluación de la extensión de una lesión neoplásica requiere:
- Un examen físico cuidadoso
- Una evaluación paraclínica estandarizada (imageneológica, endoscópica, de laboratorio “marcadores tumorales”, etc.)
Por lo tanto existe una
estadiación realizada con parámetros clínicos y paraclínicos y otra realizada
con parámetros anatomopatológicos.
DIAGNÓSTICO
DE CÁNCER A TRAVÉS DEL LABORATORIO
- Métodos histológicos y citológicos
- Biopsia convencional o intraoperatoria
- Citología exfoliativa o por aspiración con aguja.
- Métodos auxiliares en casos no concluyentes por histología convencional (Histoquímica, Inmunohistoquímica, Inmunofluorescencia, etc.)
- Diagnóstico molecular o revelación del ADN
Hoy en día es posible “teñir” secuencias
específicas de ADN y ARN mediante múltiples técnicas, entre ellas, la
hibridización in situ, que permiten
conocer la estructura molecular de las células.
- Citometría de flujo
La citometría de flujo mide en forma rápida y
cuantitativa los antígenos de membrana (previamente marcados con anticuerpos
monoclonales) y el contenido de ADN de
las células.
- Marcadores tumorales
Son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Pueden ser
antígenos de la superficie celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas y
hormonas. En la práctica clínica el término marcador tumoral se utiliza en la detección en plasma u otros
líquidos corporales.
Su utilidad es:
- Apoyar el diagnóstico sustentado en métodos clínicos y de otros paraclínicos.
- Monitorizar (vigilar) la eficacia del tratamiento a través de su variación sérica.
- Alertar de una posible recidiva en el período de seguimiento post-tratamiento.
Los marcadores tumorales no
se pueden utilizar como fundamento primario de un diagnóstico, debido a que
hasta ahora NO son totalmente
específicos* (pueden ser positivos en alteraciones no neoplásicas) y su
sensibilidad¯
varía (pueden no expresarse en el 100% de los casos).
Respaldemos esto a través de unos ejemplos.
Antígeno carcinoembrionario (CEA: carcinoembryonic antigen)
Es una glucoproteína compleja. Se produce normalmente en el tejido
embrionario del tubo digestivo, el páncreas y el hígado. En el adulto se eleva
en:
1. Diferentes neoplasias*:
·
Cánceres
colorrectales (¯Se eleva en el 60 al 90% de los casos).
·
Cánceres
pancreáticos (¯Se eleva en el 50 al 80% de los casos).
·
Cánceres
gástricos (¯Se eleva » 50% de los casos).
·
Cánceres
de la glándula mamaria (¯Se eleva » 50% de los casos).
·
Otros
cánceres (¯Se eleva < 50% de los casos).
2. Trastornos benignos*:
·
Cirrosis
alcohólica
·
Hepatitis
·
Recto Colitis Ulcerosa (RCU)
·
Enfermedad
de Crohn
·
Otras.
3. Fumadores no complicados con neoplasias.
Alfa-feto-proteína (AFP)
Es una glucoproteína. Se produce normalmente en el saco vitelino,
hígado fetal y tubo digestivo fetal. En el adulto se eleva en:
1.
Diferentes neoplasias*:
·
Cáncer hepatocelular.
·
Algunos tumores de células
germinales de las gónadas
2.
Trastornos benignos*:
·
Cirrosis
·
Lesión tóxica del hígado
·
Hepatitis
·
Gestaciones con sufrimiento o
muerte fetal
·
Otras.
ANTÍGENOS TUMORALES
Son
los antígenos que desencadenan la respuesta inmune.
Tipos:
1.
Antígenos Específicos de Tumor
(AET).
Existen en la
superficie de células neoplásicas.
NO ESTÁN PRESENTES
EN LAS CÉLULAS NORMALES.
2.
Antígenos Asociados a Tumor.
(AAT).
Están
en la superficie de células neoplásicas y también de algunas células normales.
2.1. Antígenos de carbohidrato
asociados a tumor.
Representan formas anómalas de glucoproteínas y glucolípidos
normalmente ocultos, que se expresan en las neoplasias.
Ej.
Antígeno asociado a mucina en Cánceres de páncreas y mama. Recuerde que el
epitelio ductal pancreático y mamario no expresa normalmente mucina.
2.2. Antígenos oncofetales.
Se expresan normalmente en tejidos en desarrollo (embrionarios), pero
no en tejidos normales de adultos. Se piensa que su expresión está relacionada
con la desrepresión de programas
genéticos.
Ej.
Expresión de alfa-fetoproteína en carcinoma hepatocelular y algunos tumores
germinales de las gónadas.
2.3. Antigenos específicos de
diferenciación.
Son representativos del estado de diferenciación en el que se detienen
las células neoplásicas.
Ej.
Expresión de CD10 (antígeno CALLA) propio de linfocitos B precoces en leucemias
y linfomas de células B.
Dra. Karen Romero
Anatomopatólogo
12
de enero del año 2004
Material
de apoyo Clase 9
BIOLOGÍA
DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Existe
una progresión ordenada de lesiones preneoplásicas a neoplasias benignas y
finalmente a neoplasias malignas (invasivas). Estudios clínicos y
experimentales revelan que la adquisición de malignidad (crecimiento acelerado,
capacidad de invasión y potencial metastático) se adquiere progresivamente.
Este fenómeno está relacionado con la aparición secuencial de subpoblaciones de
células que difieren de las células normales en varios atributos fenotípicos
(tasa de crecimiento acelerado, capacidad de invasión, potencial metastático,
cariotipo, respuesta a hormonas, sensibilidad a fármacos antineoplásicos,
etc.). Por lo tanto, a pesar del hecho de que la mayoría de las neoplasias son
de origen monoclonal, para el
momento en el que se hacen evidentes clínicamente, las células que los componen
son extremadamente heterogéneas (policlonalidad). Esto se justifica en mutaciones genéticas adicionales sufridas por parte de la neoplasia original (células
individuales o grupos celulares), que generan subclones de diferentes características y se soporta en la afirmación de que las células transformadas son
genéticamente inestables (Hill R P: Tumor
progresión: Potential role of unstable genomic changes. Cancer Metastasis Rev 9:
137, 1990).
Algunas
mutaciones pueden disparar el crecimiento celular afectando genes promotores de
la división celular (proto-oncogenes) o genes supresores de la división celular
(anti-oncogenes). Las mutaciones de los genes reguladores de la división
celular (anti-oncogenes) hace inefectivo el control de la división celular y
son causa de que células con ADN lesionado se dividan, generando un crecimiento
incontrolado (neoplasia) y potenciando la acumulación de mutaciones que le añaden
agresividad (resistencia al ataque inmunológico, capacidad para digerir la
matriz extracelular, pérdida de la cohesividad en los tumores epiteliales,
factores autocrinos de motilidad).
Un tumor se
enriquece de los subclones que presentan mutaciones beneficiosas para la
persistencia y desarrollo de la neoplasia.
FACTORES DE PROLIFERACIÓN DE NEOPLASIAS
Aparte
de la cinética celular (ritmo de división propio de la célula), hay factores
(Factores de proliferación o crecimiento) modifican la tasa de crecimiento. Se
cree que los factores de crecimiento participan en la regulación de la
embriogénesis, el crecimiento y desarrollo, la sobreviva selectiva de las
células, la hemopoyesis, la reparación de los tejidos, las respuestas inmunes,
la ateroesclerosis y la proliferación neoplásica.
Algunos
de ellos a través de modificaciones del
aporte sanguíneo (angiogénesis: formación de vasos sanguíneos). Varias
moléculas angiogénicas como los factores de crecimiento, son producto de
mutaciones que activan proto-oncogenes o
por la pérdida de un factor inhibidor de la angiogénesis.
HISTORIA NATURAL DE LA MAYORÍA DE LOS TUMORES
MALIGNOS
Transformación
neoplásica ð
Crecimiento tumoral ð Invasión
local ð
Metástasis
Son propiedades
biológicas exclusivas de las neoplasias malignas, la INVASIÓN y la METÁSTASIS.
Estas capacidades
son las responsables de la mayoría de las muertes en portadores de neoplasias.
FORMAS DE DISEMINACIÓN NEOPLÁSICA
·
INVASIÓN o infiltración es el compromiso o destrucción de estructuras circundantes por
sustitución por las células parenquimatosas de una neoplasia.
·
METÁSTASIS es el compromiso de estructuras u
órganos distantes debido a siembra por embolización vascular linfática o
sanguínea.
La invasión y la
metástasis están moduladas por el potencial intrínseco de la neoplasia y por la
susceptibilidad o respuesta del portador.
INVASIÓN O INFILTRACIÓN:
Es la capacidad de
algunas neoplasias de extenderse y establecerse fuera de su origen sin perder la continuidad entre el lugar
del que procede el tumor y el tejido normal adyacente al que se extiende
secundariamente.
- EXTENSIÓN DIRECTA
Si un tumor se origina de un
epitelio (Carcinoma del cuello uterino), invade o infiltra cuando sale de ese
epitelio. Primero destruye la membrana basal, luego invade el estroma o
mesénquima subyacente y por último puede atravesar toda la pared uterina,
invadiendo o infiltrando todos sus tejidos. Luego puede comprometer el recto o
la vejiga urinaria, invadiendo o infiltrando todas sus estructuras o tejidos.
- SIEMBRA EN CAVIDADES Y SUPERFICIES CORPORALES:
Irrupción de una neoplasia
en un campo abierto natural (cavidad peritoneal, pleural, pericárdica, espacio
subaracnoideo, espacio articular). En Carcinomas mucinosos (productores de
moco) del ovario o del apéndice la cavidad peritoneal se llena de un barniz
gelatinoso (seudomixoma peritoneal)
en el cual están suspendidas células neoplásicas capaces de sembrarse y
proliferar.
La invasión local
es responsable de la muerte del portador por insuficiencia por reemplazo del órgano de origen o por compromiso de estructuras vitales adyacentes.
MECANISMO DE LA INVASIÓN
Nuestro organismo está organizado en una serie
de compartimientos separados por dos tipos de matriz, compuestos de colágenos,
proteoglucanos y glucoproteínas:
|
||||
-
Tejido conectivo intersticial
Una neoplasia originada en un epitelio debe:
1º Romper la
membrana basal subyacente
2º Atravesar el
tejido conectivo intersticial
3º Acceder a la
circulación atravesando la membrana basal vascular
Etapas
de la invasión:
1.
Pérdida de la cohesión de las células epiteliales. La disminución o pérdida del número o función de las uniones
intercelulares o moléculas de adhesión, reduce la unión de las células entre sí
facilitando su desprendimiento y avance en los tejidos circundantes.
2.
Unión a los componentes de la matriz extracelular. Membrana basal: Las células
epiteliales normales expresan receptores de alta afinidad para la laminina de
la membrana basal que están polarizados en su superficie basal. Las células de
los carcinomas tienen muchos más receptores y se distribuyen en todo el
perímetro de la membrana celular. Tejido
conectivo intersticial: Las células tumorales expresan integrinas que le
permiten adherirse a componentes del tejido intersticial (fibronectina, laminina,
colágeno y vitronectina).
3.
Degradación de la matriz extracelular. Las
células tumorales crean pasadizos o brechas para la emigración a través de la
degradación enzimática de los componentes de la matriz. Las células tumorales
segregan o inducen a las células del huésped la elaboración de proteasas
(colagenasa tipo IV, Catepsina D, urocinasa).*
4.
Migración de las células tumorales. La
locomoción de las células tumorales a través de la matriz degradada (ablandada)
esta mediada por citocinas derivadas de las células tumorales como el factor autocrino de motilidad. Esta
proteína induce la motilidad uniéndose a un receptor específico. Otros factores
como los productos de la escisión de la matriz y algunos factores de
crecimiento, tienen actividad quimiotáctica en las células tumorales.
*La irritación producto de la lisis de la matriz en
algunos tumores, produce una densa proliferación de tejido fibroso conocida
como desmoplasia.
Los
productos de degradación de la matriz tienen actividades promotoras del crecimiento,
angiogénicas y quimitácticas.
|
|
METÁSTASIS:
Es la transferencia de una enfermedad a una
zona diferente y distante de la original.
|
DISEMINACIÓN
LINFÁTICA
Es la vía más común de diseminación inicial
de los carcinomas, sin embargo los
sarcomas pueden utilizar también esta vía. Recuerde que en último término
existen numerosas conexiones entre los sistemas vasculares sanguíneos y
linfáticos. Las metástasis en salto (compromiso de ganglios con una estación
intermedia indemne), en parte se justifican por las anastomosis vasculares.
El aumento de tamaño de los ganglios
linfáticos en un portador de cáncer puede deberse a siembra y crecimiento de
células neoplásicas o hiperplasia reactiva, debido a una respuesta
inmunitaria a antígenos de productos o restos tumorales.
DISEMINACIÓN
HEMATÓGENA
Es la vía más común de diseminación de los
sarcomas, sin embargo también es
utilizada por los carcinomas. Las arterias por su pared más gruesa son
más difíciles de penetrar que las venas. La diseminación arterial puede
ocurrir por compromiso de lechos capilares o conexiones arteriovenosas. En el
caso de la invasión venosa los órganos afectados siguen el flujo venoso de
drenaje del lugar en que brota el tumor.
|
MECANISMOS DE LA INVASIÓN Y LA METÁSTASIS
Una vez abordado el lumen vascular, las células neoplásicas se acumulan
en cúmulos por sus propias adherencias o a través de elementos formes de la
sangre, especialmente las plaquetas. La detención y extravasación de los
émbolos tumorales a lugares distantes implica la adherencia al endotelio, la
adherencia y degradación de la membrana basal vascular y su ingreso al nuevo
sitio de residencia.
LUGARES DE SIEMBRA METASTÁSICA
Están
relacionados con:
1º
La localización anatómica del tumor primitivo. Este tipo de localización metastásica se fundamenta
en las vías naturales de drenaje vasculares (linfáticas y hematógenas) de un
órgano. Ej.: Metástasis a los ganglios linfáticos de la axila. Metástasis al
hígado de órganos de drenaje portal. Metástasis al pulmón de órganos de drenaje
por la cava. Metástasis a la columna de órganos que drenan al plexo
paravertebral (carcinomas de tiroides y de próstata).
2º
Presencia de ligandos en las células endoteliales de los órganos diana.
3º
Elaboración de productos quimiotácticos por los órganos diana.
4º
Áreas poco dúctiles a la siembra metastásica. Ej.: Tejidos productores de proteasas. Tejidos
avasculares o poco vascularizados (cartílago, etc.).
EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS DEL CANCER
Las neoplasias malignas crecen en forma
anárquica (autónoma) sin subordinarse a estímulos regulatorios. Esta autonomía
en su relación vital con el huésped es la que justifica el comportamiento
agresivo del cáncer.
En su relación con el
huésped se caracterizan por:
Desfuncionalizar por desorganización el tejido
donde se desarrollan debido a que se entremezclan con él (invasión o
infiltración) y lo destruyen.
- Pueden trasladarse a una zona diferente y distante de la original (metástasis).
- Compite en la satisfacción de sus necesidades metabólicas con las células y tejidos normales del huésped (caquexia).
- Modifican el metabolismo de toda la economía (neoplasias funcionantes y/o síndromes para-neoplásicos).
Las neoplasias malignas pueden
comprometer la función de estructuras o sistemas vitales por invasión, infiltración
o destrucción del tejido. Esto ocurre localmente en su sitio de origen o a
distancia cuando se desarrollan en la siembra metastásica.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS DE LAS NEOPLASIAS
EFECTO
DE MASA
|
|
LOCAL
|
A
DISTANCIA
|
Desfuncionalización por ablación o destrucción de las
células nativas del tejido
|
Desfuncionalización por ablación o destrucción de las
células de lugares distantes y diferentes del tejido de origen primario de la
neoplasia
|
EJEMPLOS
|
|
Disnea por neopulmonar
primario
|
Disnea por neopulmonar
metastático
|
Fracturas por tumor
óseo primario
|
Fracturas por tumor
óseo metastático
|
Insuficiencia hepática o ictericia obstructiva por Tumor hepático primario
|
Insuficiencia hepática o ictericia obstructiva por Tumor hepático metastático
|
Insuficiencia renal por obstrucción de uréteres por
englobamiento en Tumores
intra-abdominales o pélvicos primarios
|
Insuficiencia renal por obstrucción de uréteres por
englobamiento en Tumores
intra-abdominales o pélvicos metastásicos
|
Obstrucción intestinal en Tumores primarios del colon
|
Obstrucción intestinal en Tumores metastáticos al colon
|
Hipertensión endocraneana en tumores primarios del sistema nervioso central
|
Hipertensión endocraneana en tumores metastáticos al sistema nervioso central
|
Paraplejia o cuadriplejia en tumores primarios del sistema nervioso central
|
Paraplejia o cuadriplejia en tumores metastáticos al sistema nervioso central
|
Hemorragia
por erosión vascular
|
|
Dolor
o parálisis por compresión, infiltración o destrucción nerviosa
|
|
|
Pancitopenia por Leucemia
|
SÍNDROMES
PARANEOPLÁSICOS: Efecto a distancia no atribuible a la
invasión neoplásica ni a sus metástasis. Es importante reconocer estos síndromes
porque:
- Pueden ser la primera manifestación de un tumor y si se los reconoce la neoplasia puede ser tratad o aliviados los síntomas paraneoplásicos.
- Ciertos productos del tumor permiten monitorear la recurrencia.
EFECTOS
METABÓLICOS SISTÉMICOS
|
EFECTOS
GENERALES
|
Anorexia por distorsión del gusto y el olfato
|
Caquexia
por competencia por aumento
de la tasa metabólica o restricción de la ingesta debido a nauseas por
obstrucción tumoral o trastornos de absorción de nutrientes por efecto
tumoral
|
Fiebre por infección, hemorragia, necrosis o
liberación de pirógenos, en Enfermedad de Hodgkin, Carcinoma de células
renales y Sarcoma de Ewing.
|
Prurito
en Enfermedad de Hodgkin
|
SINDROMES
HEMATOLÓGICOS
|
Anemia
por
1.
Hemorragias
o mala absorción intestinal
2.
Transporte
defectuoso
3.
Deficiencias
de folatos (en leucemias y linfomas “trampa de folato”)
|
Eritrocitosis en Carcinoma de células renales, Carcinoma
hepatocelular y Hemangioblastoma cerebeloso
|
Eosinofília
en Enfermedad de Hodgkin
|
Hipoalbuminemia por enteropatía perdedora de proteínas o
reducción de la síntesis de albúmina por el hígado
|
Trombocitosis
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SINDROMES
DE HIPERCOAGULABILIDAD
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Hiperviscosidad por paraproteinemias o policitemias en
leucemias, adenocarcinomas, Ca renal, Hemangioma cerebeloso.
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Tromboflebitis
migratoria en Carcinomas
pancreático, pulmonar, digestivo, mamario, ovárico y prostático.
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Endocarditis
trombóticas no bacterianas,
en cánceres avanzados, leucemias y linfomas.
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SINDROMES
RENALES
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Síndrome
nefrótico por glomérulonefritis
membranosa, glomerulopatía de cambios mínimos, trombosis de la arteria renal
o amiloidosis
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SINDROMES
ENDOCRINOS
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Hipercalcemia
por
1.
Osteolisis
en tumores óseos (Primarios como el mieloma o
metastáticos)
2.
Producción
de productos movilizadores de calcio (Hormona paratifoidea, prostaglandinas,
Factor activador de osteoclastos, etc.) en Carcinoma de células
escamosas del pulmón, Carcinoma de mama, carcinoma renal, leucemia/linfoma de
células T del adulto, Carcinoma ovárico.
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Hipocalcemia en metástasis osteobláticas de Cáncer de
pulmón, mama y próstata
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Hipoglicemia
en fibrosarcoma y otras
neoplasias mesenquimáticas malignas, Carcinoma hematocelular
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Osteomalacia
hipofosfatémica en tumores
óseos de células gigantes y hemangiomas
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Síndrome
de Cushing (Hipocaliemia, Hiperglucemia, Hipertensión y
debilidad muscular, obesidad, giba de búfalo y cara de luna llena) por
producción de ACTH o simil de ACTH, en Carcinomas de células pequeñas del
pulmón, Carcinoides, Timomas, Feocromocitomas, Neuroblastomas, Carcinomas
medulares de la glándula Tiroides, Carcinomas pancreáticos.
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Secreción
inadecuada de hormona antidiurética en Carcinomas de pulmón, próstata, tubo
digetivo, páncreas, timomas, linfomas, Neoplasias intracraneales.
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Hipertiroidismo
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SINDROMES
NEUROLÓGICOS
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Ataxia,
disartria y mioclonias por
degeneración subaguda de la corteza cerebelosa
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Encefalitis
límbica
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Paraplejia
o cuadriplejia por
Mielopatía necrosante en Carcinoma de células pequeñas del pulmón
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Síndrome
miasténico de Eton Lambert
en Carcinoma de células pequeñas del pulmón
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Miastenia
grave en el Timoma
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Vejiga
neurogénica en Carcinomas de
células pequeñas del pulmón
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Dermatomiositis
y Polimiositis en Carcinoma de mama y Carcinoma
broncogénico.
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SINDROMES
GASTROINTESTINALES
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Malabsorción
en tumores no intestinales y
linfomas del intestino delgado
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SINDROMES
CUTÁNEOS
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Acantosis
nigricans en Carcinomas
gástrico, pulmonar y uterino.
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Eritema
anular centrífugo, Queratosis seborreicas súbitas y de rápido crecimiento,
dermatitis Exfoliativas
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OTROS
SINDROMES
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Osteoartropatía
hipertrófica en Carcinomas
pulmonares
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Amiloidosis
en Carcinomas de células
renales, linfomas, mielomas, etc.
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ONCOGÉNESIS
Origen del cáncer. Se basa en el daño
genético (ADN) no letal. Las neoplasias se originan por la expansión clonal de
una única célula con daño genético no letal. Las alteraciones del ADN inducidas
por un carcinógeno no determinan necesariamente su iniciación, debido a que las
enzimas celulares pueden reparar varias formas de lesión del ADN. De hecho, las
lesiones del ADN de causa ambiental que no dan lugar a neoplasias son mucho más
frecuentes que las relacionadas con la aparición de cáncer.
El daño genético (mutación) ocurre por:
- Adquisición a través de la acción de agentes ambientales(exposición a químicos, radiación o virus), geográficos (cambio en la incidencia neoplásica en poblaciones migrantes), envejecimiento (1º Disminución del potencial regenerativo de la célula, 2º deterioro por daño acumulado, 3º deterioro por errores acumulados relacionados con la replicación del ADN).
- Herencia por la línea germinal
La
predisposición genética (susceptibilidad del huésped) contribuye a la mayoría
de los tumores esporádicos en los seres humanos. En la mayoría se desconoce el
efecto genético responsable del desarrollo de la neoplasia.
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Las formas hereditarias del
cáncer se pueden dividir en tres categorías:
1.
Tumores malignos heredados como
tales
2.
Tumores hereditarios benignos que
pueden malignizarse
3.
Síndromes hereditarios que se
asocian a un alto riesgo de padecer tumores malignos.
Para que se origine
una neoplasia, debe haber daño de los genes reguladores normales del ciclo
celular (promotores o supresores del crecimiento):
- Genes promotores del crecimiento y diferenciación normales (proto-oncogenes)
- Genes supresores del crecimiento (anti-oncogenes)
- Genes promotores de apoptosis
En
condiciones fisiológicas el desarrollo de la proliferación celular es así:
- Unión y activación por una proteína normal de un factor de crecimiento o de un receptor específico en la capa interna de la membrana celular
- Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento que a su vez activa varias proteínas traductoras de señales en la capa interna de la membrana plasmática células.
- Transmisión de las señales traducidas a través del citosol hasta el núcleo por segundos mensajeros
- Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN y finalmente la división celular.
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Los oncogenes
pueden codificar directamente factores proliferativos, aumentarían el número
y afinidad de sus receptores y aumentarían la sensibilidad de la células a
estos factores
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Los alelos mutantes de proto-oncogenes son dominantes debido a que transforman las
células normales en neoplásicas, aún en presencia de su contrapartida alélica
normal.
Los alelos mutantes de anti-oncogenes son recesivos debido que se necesita la lesión de los dos alelos
normales para que se produzca la transformación de la célula normal a
neoplásica.
ONCOGENES:
Son los genes relacionados con el desarrollo del cáncer (proto-oncogenes,
antioncogenes o genes promotores de la apoptosis mutados). Codifican productos proteicos anómalos o mutantes
(oncoproteínas) que dan lugar a traducciones distorsionadas estimulan el
crecimiento ya que carecen de importantes elementos reguladores (su producción
no depende de factores de crecimiento). El desarrollo de una respuesta inmune
es debido a la antigenicidad adquirida (mutante) de las células tumorales.
Los
oncogenes dan lugar a la traducción de señales erróneas a través de:
- Expresión incontrolada de factores de crecimiento.
- Sobreexpresión de receptores de factores de crecimiento.
- Producción de proteínas anómalas que ocasionan la traducción de señales incorrectas.
- Alteración de proteínas reguladoras de la replicación del ADN y la división celular.
La expresión de los oncogenes tiene lugar por
dos tipos generales de alteraciones:
- Cambios en la estructura del gen. Estos determinan la síntesis de un producto génico anormal (oncoproteína) de función aberrante.
- Cambios en la regulación de la expresión del gen. Estos dan lugar a la expresión inapropiada de una proteína promotora del crecimiento estructuralmente normal.
Mecanismos
de daño genético que dan lugar a la expresión de oncogenes
- Mutaciones puntuales (indetectables en la valoración del cariotipo)
- Traslocaciones cromosómicas(evidentes en la valoración del cariotipo)
- Amplificación de genes (detectables en la valoración del cariotipo: regiones de tinción homogenea y los dobles diminutos o pequeños fragmentos emparejados de cromatina)
ANTI-ONCOGENES
O GENES SUPRESORES DEL CÁNCER:
Son genes
supresores del crecimiento o proliferación celular. La alteración de estos
genes es clave en el desarrollo de las neoplasias.
Los oncogenes dan lugar a la traducción de señales
erróneas a través de:
- Inexpresión de factores de supresión del crecimiento. Ej.: Pérdida de la regulación del crecimiento inducida por la inhibición por contacto.
- Disminución de la expresión de proteínas normales reguladoras de la traducción de señales que ocasionan la supresión del crecimiento tumoral.
- Alteración de proteínas reguladoras de la replicación del ADN y la división celular que finalmente inducen un estado replicativo permanente.
La célula entra a ciclos de división celular incontrolados debido a
que los factores de transcripción no pueden ser regulados.
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El p53 se liga al ADN y detiene las células en la fase G1 del ciclo
celular, permitiendo el tiempo suficiente para que el material genético
expuesto y alterado por un agente mutágeno sea reparado. El p53 alterado es
incapaz de ligarse al ADN y detener el ciclo celular y por ende de reparar el
material genético expuesto predisponiendo así a la célula a mutaciones
genéticas adicionales que conlleven a la transformación maligna.
Adicionalmente en portadores de un gen mutante y uno normal del p53, el p53
mutante es capaz de unirse al P53 normal e inactivarlo (antioncogen) o gen
supresor de cáncer.
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GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS
Son genes que
evitan o inducen la muerte celular programada. Ej. Expresión excesiva del bcl-2
evita la muerte celular programada y facilita aparición de mutaciones
adicionales que afecten a los proto-oncogenes y antioncogenes.
LA EXPRESIÓN DEL DAÑO GENÉTICO ESTÁ SOMETIDO A PRESIONES SELECTIVAS INMUNOLÓGICAS Y NO INMUNOLÓGICAS.
Selección Inmunológica: Células
que son muy antigénicas son destruidas por las defensas del huésped. Si no hay
defectos inmunológicos (inmunodeficiencias congénitas o adquirida) en el
huésped que le permitan detectar la expresión en la superficie celular de
antígenos que no le son propios “antígenos tumorales” no se desarrollarán
cánceres.
Ejemplos:
- Desarrollo de otras neoplasias en pacientes inmunocomprometidos por o leucemias/linfomas.
- Desarrollo de Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.
Selección no
inmunológica: Células que tienen disminuidas sus necesidades
de factores de crecimiento pueden ser destruidas al suprimirles el estímulo,
por ejemplo, tumores que proliferan en respuesta a hormonas.
Ejemplo: Carcinoma de la
glándula mamaria con alto porcentaje de receptores para estrógenos, su
proliferación se detiene y puede disminuir como producto de la inmunovigilancia
del huésped o por preservar una capacidad residual disminuida de muerte celular
programada.
AGENTES QUE CAUSAN DAÑO GENÉTICO ADQUIRIDO
Un gran número de
agentes causan daños genéticos e inducen a transformación neoplásica de las
células.
Pertenecen a las
siguientes clases:
- Carcinogénesis química
- Carcinogénesis física (radiación ionizante)
- Carcinogenesis viral (virus oncogénicos)
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
Es la gestación del
cáncer inducida por la exposición a sustancias químicas. La mayoría de los
carcinógenos químicos requieren activación
metabólica para que puedan reaccionar con los constituyentes celulares.
Conociendo la íntima relación entre mutagenicidad y carcinogenicidad y que el
cáncer es consecuencia de múltiples pasos o etapas queda claro que una única
exposición no es suficiente para producir la enfermedad, esta solo se
desarrolla si después la exposición al agente mutágeno (Iniciación) hay
exposición un estímulo proliferativo (Promoción). La iniciación causa un daño
permanente al ADN (mutación). El estímulo proliferativo es irritativo induce la
división celular pero no es cancerígeno (mutágeno).
EJEMPLO DEL ESQUEMA DE SECUENCIACIÓN NECESARIA EN LA APARICIÓN DE LAS
NEOPLASIAS
EJEMPLO DEL ORIGEN UNA NEOPLASIA:
ASPECTO MORFOLÒGICO ALTERACIÓN
MOLECULAR Epitelio
normal
Pérdida
o mutación del locus
de APC en el cromosoma 5q
Epitelio
hiperproliferativo
Pérdida
de la mutilación del ADN
Adenoma
temprano
Mutación
del gen ras en el
cromosoma 12p
Adenoma
intermedio Pérdida del gen DCC en el
cromosoma 18q Adenoma
tardío Pérdida
del gen del p53 en el cromosoma 17q
Carcinoma
Algunos productos químicos poseen tanto
actividad inciadora como promotora (carcinógenos completos), otros solo son
capaces de causar iniciación (carcinógenos incompletos). En cuanto a su
mecanismo de acción, los carcinógenos químicos pueden ser de acción directa (agentes
alquilantes y acilantes) o de acción indirecta o procarcinógenos (requieren
de la conversión metabólica in vivo para producir carcinógenos finales capaces
de transformar células). Los carcinógenos de acción directa y los
carcinógenos finales (carcinógenos activados in vivo por el metabolismo de
los procarcinógenos) son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos
deficitarios en electrones) que pueden reaccionar con lugares nucleofílicos
(ricos en electrones de las células). Estas reacciones generan grupos de
adición covalentes, atacando varios puntos ricos en electrones en las células
diana, incluyendo el ADN, el ARN y las proteínas causando la muerte celular o
el daño permanente del ADN o mutación (Iniciación).
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Los agentes alquilantes directos son
carcinógenos débiles, su importancia radica en que muchos son agentes
terapéuticos. Los hidrocarburos
aromáticos policíclicos son unos de los carcinógenos más potentes. El asbesto se ha asociado a aumento de
carcinomas broncogénicos, mesoteliomas y carcinomas gastrointestinales.
Las hormonas como
los estrógenos son promotores de
tumores hepáticos, carcinoma endometrial y carcinoma de la glándula mamaria. El
elevado consumo de grasa en la dieta se asociado como promotor del cáncer de
colon.
Numerosos factores,
incluyendo la edad, sexo, especie y estado hormonal y nutricional de un
individuo, pueden modificar los efectos carcinógenos de una sustancia química
afectando a su metabolismo.
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Para que la
alteración se herede, el molde de ADN alterado debe replicarse. Por tanto para
que se produzca la iniciación, las células afectadas por el carcinógeno deben
experimentar como mínimo un ciclo de proliferación, de forma que la alteración
del ADN quede fijada “se ejecute” y se haga permanente.
El estímulo mitógeno
(expansión clonal) puede provenir del mismo carcinógeno sobre las variantes
neoplásicas supervivientes o por exposición simultanea a agentes biológicos
como virus, parásitos o a factores dietéticos o influencias hormonales. Los
promotores no son mutágenos por si mismo, solo la posterior aplicación de
promotores determina la proliferación y expansión clonal de las células iniciadas (mutantes). Estas
células tienen disminuidas sus necesidades de factores de crecimiento y pueden responder menos a señales inhibidoras del crecimiento,
procedentes del medio extracelular. Una vez forzado a proliferar, el clon de
células iniciadas sufre más mutaciones, convirtiéndose finalmente en un tumor maligno.
La proliferación celular mantenida aumenta el riesgo de mutación y por tanto de
transformación neoplásica, por ejemplo: Hiperplasia endometrial como precursor
de Carcinoma endometrial o los nódulos de regeneración hepáticos como
precursores del Carcinoma hepatocelular.
CARCINOGÉNESIS
POR RADIACIÓN
La
energía radiante, sea en la forma de luz ultravioleta del sol o como radiación
ionizante electromagnética o de partículas, puede transformar prácticamente
todos los tipos celulares in vitro e
inducir neoplasias in vivo tanto en
seres humanos como en animales de experimentación. La radiación supone una
transferencia de energía desde su origen hasta el objetivo biológico
produciendo ionización de sus átomos.
La
luz ultravioleta está causalmente implicada en forma clara en los cánceres de
piel y las radiaciones ionizantes en diversas formas de neoplasias malignas
(leucemias agudas y crónicas; canceres de mama, cánceres de colon, cánceres de
tiroides, cánceres de pulmón) generadas por exposición a radiaciones de la
bomba atómica en Hiroshima y Nagasaki.
El efecto carcinogénico de la radiación es conocido por su tiempo de
latencia (período de tiempo entre la exposición y la expresión de la lesión
celular) y su efecto acumulativo (el potencial lesivo del efecto radiante se
adiciona independientemente la espaciación de los períodos entre las
exposiciones), además se ha descubierto la potenciación de otros carcinogenos.
Rayos ultravioleta:
El
riesgo de desarrollo de neoplasias malignas de piel (carcinoma basocelular o
escamoso y melanoma), depende del tipo de rayos ultravioleta, la intensidad la
exposición y la cantidad de manto protector “melanina” que tenga la piel. La
luz ultravioleta lesiona el ADN y cuando la lesión no se repara ocurren errores
de transcripción que pueden expresarse en el desarrollo de cáncer (mutaciones
de genes promotores del crecimiento y diferenciación normales y de genes
supresores de tumores). Adicionalmente la luz ultravioleta afecta la inmunidad
mediada por células. Es probable que las
mutaciones inducidas por los rayos ultravioleta sirvan como mecanismo iniciador
y las alteraciones inmunitarias sean potenciadotas o promotoras.
Radiación ionizante:
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La radiación iónica ha tenido un gran valor en el diagnóstico clínico
y la radioterapia, sin embargo la exposición a altas dosis de radiación puede
destruir células o lesionarla y ocasionar mutaciones por lesión directa del
ADN o a través de la formación de radicales libres.
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Ejemplos:
- Desarrollo de cánceres de piel en los pioneros del desarrollo de los rayos Roentgen.
- Desarrollo de cáncer de pulmón en los mineros de elementos radiactivos.
- Desarrollo de múltiples neoplasias en los supervivientes de las bombas atómicas.
- Desarrollo de cáncer de tiroides en personas expuestas a irradiación (terapéutica o diagnóstica) de cabeza y cuello durante la infancia.
Tanto
las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos gamma) como las de partículas
(alfa, beta, protones y neutrones), son carcinógenas.
|
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CARCINOGÉNESIS POR VIRUS
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Un elevado número de virus ADN y ARN son
oncogénicos en una amplia variedad de animales y aumentan las confirmaciones
de su implicación oncogénica en humanos.
Virus ADN oncógenos
Tres virus ADN humanos han sido implicados
claramente en la génesis del cáncer humano:
·
¯Virus del papiloma
¯Virus de Epstein
Barr
¯Virus de la
hepatitis B
En la transformación neoplásica por virus
ADN el genoma viral forma una asociación estable con el genoma de la célula
del huésped. El virus integrado es incapaz de completar su ciclo replicativo,
debido a que los genes que comandan la replicación están interrumpidos en la
integración del genoma viral al genoma del huésped. Estos genes virales
integrados se expresan y traducen la transformación celular.
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- Virus del papiloma humano:
Se han identificado
unos 65 tipos genéticos diferentes de virus de los papilomas humanos (VPH).
Tipo del Virus del Papiloma
Humano
|
Expresión clínica asociada
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1,2,4,y
7
|
Papilomas
escamosos (Verrugas o condilomas) sin displasia
|
6 y
11
|
Papilomas
escamosos (Verrugas o condilomas) con displasia
|
16,18,31,33,35 y 51
|
Carcinomas
escamosos invasores (85%)
Displasias graves
Carcinomas in situ
|
En los condilomas y
lesiones preneoplásicas, el genoma del VPH se mantiene en forma de episoma (no integrado) y en los cánceres el ADN del
virus está integrado en el genoma de las células del portador. Por tanto
resulta evidente que la incorporación del ADN viral tiene importancia para la
transformación maligna.
La integración
clonal del ADN viral causa a través de la expresión de proteínas virales,
disminuye las proteínas supresoras de tumores pRb y la aumenta la degradación
del producto del gen p53. La cotransfección con un gen ras mutado determina la transformación maligna completa. Esto
sugiere fuertemente que aunque el VPH desempeña un papel en la carcinogénesis
humana, no actúa solo, con toda seguridad se superponen otros acontecimientos
genéticos en las células a las que la infección por VPH libera de las
limitaciones al crecimiento o posiblemente otros factores ambientales colaboran
con el virus en la transformación neoplásica de la célula del huésped.
- Virus de Epstein Barr:
|
Este virus es miembro de la familia de los
Herpes y ha sido implicado en la patogenia de cuatro tipos de tumores
humanos: la forma africana del Linfoma de Burkitt; los linfomas de células B
en pacientes inmunosuprimidos (SIDA o post-transplantados); le algunos casos
de la enfermedad de Hodgkin y en carcinomas nasofaríngeos.
El virus de Epstein Barr infecta las células epiteliales de la orofaringe y a
los linfocitos B. En el interior de las células forma un episoma y se
inmortalizan a través de un bloqueo de la Apoptosis. La
adquisición de otras mutaciones liberan a las células de la regulación normal
del crecimiento. La alta correlación de la presencia del genoma viral en las
neoplasias mencionadas, sugiere la implicación en su génesis, sin embargo, la
distribución geográfica limitada indica que contribuyen factores genéticos
y/o ambientales.
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Virus de la Hepatitis B
Se observa
integración clonal del ADN viral al genoma del huésped en todos los casos de
carcinoma hepatocelular relacionados con infección por el virus de la
hepatitis B. Es probable que el efecto del virus de la hepatitis B sea
indirecto y multifactorial. Primero
causando lesión crónica de los hepatocitos y la hiperplasia regenerativa que
la acompaña (la hiperplasia regenerativa aumenta el número de células en
división y por tanto en riesgo de sufrir alteraciones genéticas adicionales
espontáneas o por agentes ambientales como las aflatoxinas de la dieta). Segundo alterando el control normal de crecimiento
de hepatocitos infectados por activación de la transcripción de oncogenes
celulares. Tercero activando varias
vías de transducción de señales.
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La infección por retrovirus introduce nuevo
material genético en la célula del huésped. El RNA viral se transcribe en DNA
mediante la acción de la transcriptasa
inversa y este DNA se integra entonces en el DNA cromosómico del huésped. En
esta posición existen dos mecanismos generales por los cuales el DNA viral
puede influir sobre la transformación de la célula. En el primero, los genes
celulares experimentan una regulación anormal por el genoma viral. Este
proceso se denominó mutagénesis insercional. En el segundo, la recombinación
genética hace que genes celulares reimplanten dentro del genoma viral, en
cuyo caso el gen celular puede convertirse en un oncogen viral. El proceso
mediante el cual se forman oncogenes retrovirales a partir de tales
protooncogenes celulares se llama trasducción. Hasta el presente solo una
neoplasia se ha asociado al efecto de un retrovirus. Es el virus de la
leucemia/linfoma de células T humana tipo 1, endémica en Japón y la cuenca
del Caribe.
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Dra. Karen Romero
Anatomopatólogo
12 de enero del año 2004
Material de apoyo Clase 10
Me diagnosticaron la enfermedad de Parkinson durante más de 6 años, lo que me hizo perder mi trabajo y mi relación con mi prometido después de que él descubrió que tenía Parkinson, él se alejó de mí e hice todo lo posible para que se quedara, pero él lo descuidó. conmigo hasta que un amigo mío del Reino Unido me dijo Gran sanador, que restaurará mi vida con su poderosa medicina herbaria curativa. Luego me envió su dirección de correo electrónico y rápidamente me comuniqué con él y me dijo que mi condición se puede resolver, que tratará la enfermedad de inmediato solo si puedo aceptar la confianza en él y aceptar sus términos y condiciones. Acepté porque estaba tan Necesitaba mucha ayuda por todos los medios, así que hice todo lo que me indicó. Y sorprendentemente después de dos semanas, me envió un mensaje de texto, que debía apresurarme al hospital para un chequeo, lo cual realmente hice, confirmo por mi médico que ahora estoy (PARKINSON NEGATIVO) mis ojos se llenaron de lágrimas y alegría, llorando mucho porque verdaderamente la enfermedad me privó de muchas cosas de mi vida, Esto es un Milagro, el dr imoloa también usa su poderosa medicina herbaria para curar las siguientes enfermedades: enfermedad de lupus, úlcera bucal, cáncer de boca, dolor corporal, fiebre, hepatitis A.B.C. , sífilis, diarrea, VIH/SIDA, enfermedad de Huntington, acné en la espalda, insuficiencia renal crónica, enfermedad de Addison, dolor crónico, enfermedad de Crohn, fibrosis quística, fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad fúngica de las uñas, enfermedad de Lyme, enfermedad de Celia, linfoma mayor Depresión, melanoma maligno, manía, melorreostosis, enfermedad de Meniere, mucopolisacaridosis, esclerosis múltiple, distrofia muscular, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkison, cáncer vaginal, epilepsia, trastornos de ansiedad, enfermedad autoinmune, dolor de espalda, esguince de espalda. , Trastorno bipolar, Cerebro Tumor maligno, bruxismo, bulimia, enfermedad del disco cervical, enfermedad cardiovascular, neoplasias, enfermedad respiratoria crónica, trastorno mental y del comportamiento, fibrosis quística, hipertensión, diabetes, asma, artritis inflamatoria autoinmune. enfermedad renal crónica, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, impotencia, espectro de alcohol feta, trastorno distímico, eczema, tuberculosis, síndrome de fatiga crónica, estreñimiento, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de huesos, cáncer de pulmón. contáctelo por correo electrónico: drimolaherbalmademedicine@gmail.com.
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