NEOPLASIA

NEOPLASIA: Proliferación anormal de tejido nuevo, cuyo crecimiento es excesivo e incontrolado (no está regulado como el crecimiento de los tejidos normales), no tiene un punto final esperado (persiste después de cesar el estímulo que lo desencadenó), puede tener dependencia endocrina y es agresiva para el huésped (compite en la satisfacción de sus necesidades metabólicas con las células y tejidos normales del huésped).

CARACTERÍSTICAS:

1. Clonalidad: Las neoplasias se originan de una célula madre que al proliferar forma un clon (células genéticamente idénticas, derivadas de una sola célula por división asexual o mitosis).
2. Anaplasia: Diferenciación* celular alterada.
3. Autonomía: Las neoplasias crecen en forma anárquica. No responden a estímulos regulatorios.
4. Potencial metastático: Capacidad para diseminarse a localizaciones distantes de su origen mediante la siembra y multiplicación de sus células.

*La diferenciación es el grado de semejanza morfológica y funcional de las células parenquimatosas de una neoplasia con células normales equivalentes.

CONSTITUYENTES HISTOLOGICOS DE LAS NEOPLASIAS:

Las neoplasias en forma general están constituidas por el parénquima neoplásico y el estroma colindante. El parénquima son las células transformadas o neoplásicas. La diferenciación de las células hacia una o varias líneas celulares dan el nombre del tumor (nomenclatura básica). El estroma es reactivo al crecimiento del parénquima (no es neoplásico). Esta formado por los tejidos de sostén (tejido conectivo y vasos sanguíneos) modificados estructuralmente o no por el crecimiento neoplásico para garantizar el aporte nutricio al parénquima.

TUMOR: Aumento de volumen localizado de un órgano o estructura corporal que puede ser inflamatorio, neoplásico, degenerativo, por una anormalidad del desarrollo o desorden orgánico u otro. No es una enfermedad en si mismo sino un signo indicativo de un trastorno subyacente.

CÁNCER: Término genérico. Es una denominación general de los tumores malignos que considera su comportamiento biológico y no contempla la diferenciación de las células de su parénquima (nomenclatura formal). La designación de maligno se aplica a los tumores con un elevado potencial de letalidad con tendencia a extenderse localmente y a diseminarse a localizaciones distantes de su origen mediante la siembra y multiplicación de sus células (metástasis)].

                                        

¿POR QUÉ DEBEMOS CONOCER EXTENSAMENTE AL CÁNCER Y LOS TIPOS MÁS FRECUENTES?

Porque el cáncer representa la segunda o tercera causa de muerte a nivel nacional y mundial.

ONCOLOGÍA (Del griego, Onkos: tumor o masa y logos: estudio, tratado). Ciencia médica que se dedica al estudio de las neoplasias o tumores.

DESARROLLO NORMAL

El desarrollo de los organismos multicelulares resulta de la multiplicación celular y la diferenciación celular.

La multiplicación celular produce un incremento en el número o masa celular, que permite el crecimiento del organismo o su regeneración.

La diferenciación celular diversifica la función celular al transformar las células hijas -producto de las células progenitoras (en tejidos maduros) o de las células germinales (en tejidos embrionarios)- en células especializadas (células que limitan sus funciones aspectos específicos) a través de los cual se garantiza la génesis de los múltiples y distintos, órganos y sistemas. La diferenciación celular busca el desarrollo de células fenotípicamente distintas a su precursor.

La multiplicación celular y la diferenciación celular están codificadas genéticamente (producto de la evolución de los organismos), son estables, controladas y se transmiten a través de la división celular.

DESARROLLO ANORMAL

Diferenciación celular anormal:

1. Metaplasia: “Cambio de forma”. Es la transformación de una célula diferenciada adulta en otra célula distinta pero también diferenciada y adulta. Este cambio es reversible pero puede persistir o evolucionar a una neoplasia cuando el agente se perpetúa.

Ej. Sustitución del epitelio glandular respiratorio  (columnar ciliado) por uno escamoso, en respuesta a estrés, toxinas del tabaco.

Ej. Reemplazo de epitelio escamoso esofágico por uno glandular (Metaplasia columnar en el esófago de Barret), en respuesta a reflujo ácido por incompetencia del esfínter esofágico superior.

2. Displasia: Se le ha llamado Metaplasia atípica. “Cambio imperfecto de forma o cambio anormal” Es la transformación de una célula diferenciada adulta en otra célula indiferenciada adulta o no. El tejido se desorganiza y las células alteran su tamaño y forma normal. Se aprecia:

·         Monotonía celular. Producto de la proliferación clonal no se diferencian de acuerdo a su función.

·         Alteraciones nucleares. Los núcleos se tornan grandes, hipercromáticos (captan intensamente el colorante nuclear), e irregulares (al aumentar el tamaño del núcleo, aumenta el volumen de la membrana nuclear que tiende a plegarse y produce el aspecto irregular del núcleo). Esto se observa debido a que son núcleos activos que han perdido la regulación intrínseca de su función.

·         Alteraciones arquitecturales. Debido a la proliferación clonal el tejido está constituido por células idénticas progenitoras y no se observan células especializadas que reflejen la maduración evolutiva de la célula.

Ej. Displasia cervical uterina o Neoplasia intraepitelial del cuello uterino.

           

Exocervix normal                                        Exocervix displásico

Maduración conservada: Las células del epitelio cumplen funciones distintas (replicación en las progenitoras o primitivas, protección o barrera en los estratos intermedios o maduros y descamación en los estratos superiores o senescentes).Las células basales del epitelio tienen poco citoplasma y un núcleo grande con cromatina laxa. Son diferentes de las células del estrato superficial, las cuales tienen abundante citoplasma y un núcleo pequeño con cromatina condensada. Hay mitosis sólo en el estrato basal (progenitor).

Pérdida de la maduración: Las células basales son semejantes en citoplasma, núcleo y cromatina a las células de todos los estratos incluido el superficial. Todas tienen poco citoplasma y un núcleo grande con cromatina marginada. Hay mitosis en diferentes estratos del epitelio (replicación incontrolada). Todas las células originales del epitelio fueron sustituidas por un clon celular primitivo, idéntico, donde todas tienen capacidad para replicarse y no cumplen funciones específicas eficientemente ni coordinadamente.

La displasia es un cambio celular que precede a los cambios neoplásicos.

COMENTARIO: Generalmente la displasia se acompaña de un trastorno del crecimiento (alteración de la regulación de la multiplicación celular), sin embargo la proliferación clonal se limita al cesar el estímulo y mejorar el micro ambiente. El límite con la neoplasia es en ocasiones difícil de establecer microscópicamente. Lo que realmente lo establece es que la displasia está constituida por una proliferación clonal de células alteradas que pueden ser controladas con más o menos eficiencia al cesar el estímulo y controlar su micro ambiente (el daño celular es irreversible pero controlable). La neoplasia es una proliferación clonal de células alteradas que no cesa al eliminar el estímulo ni controlar el micro ambiente, por lo que su tratamiento debe ser su eliminación (cirugía escisional, radioterapia o quimioterapia, inmunoterapia u otros métodos terapéuticos) ya que el daño celular no es reversible ni controlable. El retroceso de las displasias depende de la eliminación del agente lesivo y de que aún funcionen los mecanismos reparadores celulares de lesión. Esto no es apreciable morfológicamente por lo que algunas de las displasias retroceden y otras evolucionan a neoplasias, en estas últimas los mecanismos reparadores están dañados.

                       

Neoplasia: Incremento excesivo, no regulado de células con formación de una masa o nuevo crecimiento de tejido; puede ser localizado (benigno) o invasivo (maligno), con pérdida de su función (tumores no productores o productores de sustancias biológicamente inactivas) o distorsión de su función (tumores productores de sustancias biológicamente activas).

Recuerde: En las ADAPTACIONES PATOLÓGICAS por agresiones persistentes (Cambios crónicos) revisamos el concepto de Hiperplasia, el cual difiere de la neoplasia en que es un incremento excesivo pero regulado en el número de células sin trastornos de diferenciación (sin anaplasia) en un órgano o tejido con aumento concomitante de su capacidad funcional.

CONCEPTOS:

ATIPIA: Difiere del tipo normal. No típico. Se aplica a los cambios celulares de diferenciación celular alterada, aislados, en los que no es evidente a la microscopía, una proliferación celular clonal. En las displasias es morfológicamente evidente el trastorno de diferenciación (anaplasia) y de multiplicación celular (clonalidad). A diferencia de la neoplasia, la atipia puede responder a estímulos regulatorios y revertir al cesar la noxa y mejorar el micro ambiente, ya que todavía la célula tiene la capacidad de corregir el daño adquirido.

LESIÓN CELULAR E INFLAMACIÓN (Temas 2 y 3) Y SU RELACIÓN CON LA NEOPLASIA

EVOLUCIÓN CELULAR EN EL DESARROLLO DE LAS NEOPLASIAS:

La única forma segura de evitar el cáncer es no nacer; vivir es correr el riesgo. Sin embargo, en muchas circunstancias el riesgo aumenta, como por ejemplo los dados por los factores geográficos y ambientales, la edad y la herencia (síndromes de cáncer hereditario –autosómicos dominantes-, canceres familiares y síndromes autonómicos recesivos de reparación defectuosa del ADN). También tienen importancia ciertas situaciones clínicas. Debido a que la multiplicación (o replicación) celular está implicada en la transformación cancerosa, las proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas constituyen un terreno abonado para el origen de una neoplasia. La hiperplasia puede preceder el desarrollo de una neoplasia benigna (no hay trastornos de diferenciación celular) o maligna (cuando se añaden trastornos de diferenciación celular). Las displasias generalmente preceden el desarrollo de una neoplasia maligna y evolucionan a ella cuando los mecanismos de reparación celular se agotan.

TRASTORNOS PRENEOPLASICOS ADQUIRIDOS

INFLAMACIÓN:

La inflamación es una sucesión de cambios que se producen en un tejido vivo cuando es lesionado, partiendo del supuesto de que la lesión no es de tal intensidad como para destruir de una vez su estructura y vitalidad.

Cualquier proceso que injurie a la célula puede ocasionar una reacción inflamatoria. El hombre está expuesto constantemente a agresiones que pueden producir la muerte celular y destrucción de los tejidos.

La curación es la respuesta a la lesión, representa un intento encaminado a mantener normales la estructura y la función. El fenómeno de curación se superpone al proceso inflamatorio y solo se los separa por razones didácticas. El proceso de curación o reparación comprende la cicatrización y la regeneración. La reparación se caracteriza por la llegada de los fibroblastos que son las células mesenquimales. La regeneración es el reemplazo de las células parenquimatosas y tejidos perdidos por otras células y tejidos nuevos. Aunque en general la regeneración es un proceso deseable tiene sus riesgos ya que en la replicación puede perderse información genética, por daño o envejecimiento, constituyéndose un terreno abonado para el origen de una neoplasia.

ESQUEMA EVOLUTIVO EN EL DESARROLLO DE LAS NEOPLASIAS

 NOXA

 

 TEJIDO           METAPLASIA           ATIPIA          DISPLASIA                      NEOPLASIA

NORMAL

 

EJEMPLOS:

  INFECCIÓN             INFECCIÓN

BACTERIANA                 VPH

            s                               s

     CUELLO                   CUELLO                                    CUELLO                       CANCER

    UTERINO      [        UTERINO          [         UTERINO         [         DEL         

    NORMAL             METAPLÁSICO                 DISPLÁSICO                CUELLO

     UTERINO

Cuello normal	Metaplasia escamosa	Displasia		Ca insitu	Microinvasión Carcinoma invasor
			EPITELIO BRONQUIAL NORMAL ò EPITELIO BRONQUIAL HIPERPLÁSICO TÍPICO ò EPITELIO BRONQUIAL METAPLÁSICO DISPLÁSICO ò CARCINOMA BRONQUIAL

CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN SU COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO.

El comportamiento biológico de una neoplasia se refiere a sus cualidades como tumor.

Comprende:

1) Características locales:

Su relación con el medio que la rodea:

·         Lo comprime (tumores de crecimiento expansivo).

·         Lo infiltra (tumores invasivos).

·         Lo destruye (tumores invasivos, agresivos)

Su capacidad de recurrir:

• No recurre al ser escindido totalmente.
• Puede recurrir, aunque es escindido totalmente pero su recurrencia no es destructiva
• Recurre frecuentemente, aunque es escindido totalmente y su recurrencia puede ser destructiva

2) Capacidades sistémicas:

Su capacidad de metástizar:

• No metastizan.
• Metastizan raramente.
• Metastizan frecuentemente.
• Se consideran procesos sistémicos desde su inicio.

DE ACUERDO A ESTO LOS TUMORES SE CLASIFICAN EN:

• Benignas, localmente indolentes
• Benignas, localmente agresivas
• De bajo potencial maligno (pobre capacidad metastásica)
• De alto potencial maligno (enfermedades sistémicas desde su inicio)

CARACTERÍSTICAS DE LOS TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS.

Características		Benignos	Malignos
Macroscópicas
	Patrón de Crecimiento**	Expansivo	Invasivo
	Cápsula*	Frecuente	Ausente
	Índice de crecimiento	Lento	Rápido
	Necrosis	Infrecuente	Frecuente
	Ulceración	Infrecuente	Puede ocurrir
Microscópicas
	Índice mitótico (índice de crecimiento)	Bajo	Alto
	Tipo de mitosis	Típicas	Atípicas
	Anaplasia celular	Leve	Marcada
	Reacción del estroma
		Ausente	Presente (Desmoplasia)
Genéticas
	Citogenética	No hay aberraciones de número (euploides) ni forma de los cromosomas	Hay aberraciones de número (adiciones, sustracciones) y forma de los cromosomas (traslocaciones, delecciones, inversiones, etc.)
	Genética molecular	< Expresión de genes quiméricos y alteración de la regulación del ciclo celular	> Expresión de genes quiméricos y alteración de la regulación del ciclo celular
Conducta biológica
	Recurrencia**	Rara	Frecuente
	Metástasis	Ausentes	Presentes
Efecto local
		Compresivo	Infiltrativo
Efecto sistémico
	Caquexia	Ausente	Frecuente
	Síndrome Paraneoplásico	Ausente	Puede ocurrir

* La cápsula deriva del estroma nativo atrófico por la presión del tumor en crecimiento.

** El crecimiento invasivo no permite un plano de clivaje quirúrgico claro que conlleva a una mayor tendencia a la recurrencia local

Karen Romero

                                                                                  Anatomopatólogo

                                                                                  12 de enero del año 2004

                                                                                  Material de apoyo Clase 8

NEOPLASIAS. Clase 9.

NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS

En todo lenguaje la clasificación de los objetos es pragmática (práctica) y solo es útil en la medida que su aceptación general permita entablar una comunicación eficaz. De manera similar, la nosología de los tumores refleja conceptos históricos, jerga técnica, la localización, origen, modificadores descriptivos y estimaciones del comportamiento biológico. Aunque no sería realista pretender que los términos empleados en la clasificación de los tumores sean estrictamente lógicos o consistentes, todavía sirven como modo de comunicación razonablemente coherente.

1. La descripción primaria de cualquier tumor, benigno o maligno, se efectúa sobre la base de la célula o tejido de origen o hacia el cual se diferencia el tumor (parece morfológica y funcionalmente).

2. La clasificación de los tumores benignos da origen a los nombres de sus variantes malignas. Los tumores benignos se identifican con el sufijo “oma”, precedido de la alusión a la célula o tejido de origen.

Ejemplos:

            CONDROMA

                                               CONDRð Alusión al cartílago (Se parece al cartílago)

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

                        ADENOMA

                                               ADENð Alusión a glándula

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

                        EPITELIOMA

                                               EPITELIð Alusión al epitelio estratificado

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

3. Los tumores de células con diferenciación primitiva (primer rasgo de diferenciación) se identifican con el sufijo “blastoma”

Ejemplo:

            CONDROBLASTOMA

                                               CONDROð Alusión al cartílago (Se parece al cartílago)

                                               BLASTOMAð Sufijo indicativo de CELULA PRECURSORA O PRIMITIVA

                                                                                                    

4. Algunos prefijos aluden la localización del tumor.

Ejemplo:

ENCONDROMA           

                                               ENð Alusión a localización del tumor dentro del hueso

                                               CONDRð Alusión al cartílago (Se parece al cartílago)

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

5. Los tumores de origen epitelial reciben diversos nombres de acuerdo a lo que se considera, es su característica sobresaliente.

Ejemplo:

            PAPILOMA

                                               PAPILð Alusión a epitelio estratificado ramificado y exofítico

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

                        PÓLIPO ADENOMATOSO                                                              

                                               PÓLIPOð Alusión al aspecto macroscópico

                                               ADENð Alusión a glándula

                                               OMAð Sufijo indicativo de tumor benigno

                                               TOSOð Sufijo indicativo de aspecto

6.       Tumores benignos originados en células germinales de los diferentes estratos más o menos maduros o diferenciados se denominan TERATOMAS. Estos tumores ocurren en las gónadas o en la línea media del cuerpo. Pueden contener diversas estructuras como la piel (ectodermo), tejido nervioso (ectodermo), tejido tiroideo (endodermo), epitelio intestinal (endodermo) y cartílago (mesodermo). Ejemplo: Teratoma ovárico.

7.      La diferenciación desordenada, localizada de componentes hísticos normales. Corresponden a anormalidades originadas durante el desarrollo embrionario. Se llaman:

                       

                        HAMARTOMA cuando los componentes son propios del área.

Ejemplo: Hamartoma pulmonar, contiene combinaciones variables de cartílago, ductos y bronquios, tejido conectivo, vasos sanguíneos y tejido linfoide.

                              

                               CORISTOMA cuando los componentes no son propios del área (ectópicos).

                               Ejemplos: Coristoma pancreático del estómago, contiene    tejido pancreático localizado en la  

                               pared del estómago. Restos de suprarenales debajo de la cápsula renal. Nódulos de tejido         

                               esplénico en la cavidad peritoneal.

8.       Seudotumores. No son verdaderas neoplasias. Corresponden a una proliferación excesiva autolimitada de elementos hísticos normales.

Ejemplos: Pólipos de las cuerdas vocales en los cantantes; Acrocordones (Fibromas blandos pediculados); pólipos hiperplásicos del colon. 

9. Los tumores malignos adoptan el apelativo carcinoma para las neoplasias epiteliales y sarcoma para las neoplasias mesenquimáticas.                                                

CONDROSARCOMA

                               CONDROð Alusión al cartílago (Se parece al cartílago)

                               SARCOMAð Sufijo indicativo de tumor maligno

                ADENOCARCINOMA

                               ADENOð Alusión a glándula

                               CARCINOMAð Sufijo indicativo de tumor maligno

10.  Tumores mixtos.

Son neoplasias con proliferación neoplásica de más de un tipo celular.

BENIGNOS: Ejemplos: Fibroadenoma mamario. En esta neoplasia hay proliferación del epitelio de los conductos y del estroma o tejido fibroso circundante. Adenoma pleomórfico o Tumor mixto de la glándula salival. En esta neoplasia hay proliferación de elementos epiteliales y mioepiteliales, conjuntamente con tejido mesenquimático mixocondroide.

MALIGNOS: Carcinosarcoma de la mama (contiene elementos carcinomatosos y sarcomatosos). Carcinoma adenoescamoso (contiene elementos malignos epiteliales escamosos y glandulares).

11.  Términos históricos. Son nombres instaurados por el uso que no sugieren la naturaleza biológica de la neoplasia.

                  Ejemplos:

• Seminoma (maligno)
• Linfoma (maligno)
• Melanoma (maligno)

12. Tumores del sistema hematopoyético. La relación con la sangre lo indica el sufijo emia.

Leucemia (maligno), en este caso el sufijo emia indica una proliferación maligna en la sangre de leucocitos.

13.  Calificativos secundarios. Aluden a características morfológicas y funcionales del tumor.

                  Papilar: Neoplasia con estructura ramificada, “en frondas o dedos”

                       Medular: Neoplasia con escaso tejido conectivo                                                      Escirroso o desmoplásico: Neoplasia con estroma fibroso denso proliferativo                                                      Coloide: Significa moco en el que flotan islas de células tumorales                                                                                                     Comedo carcinoma: Neoplasia ductal con material necrótico en los conductos.              Mucinoso: Significa epitelio productor de mucina o moco.

                       Seroso: Significa epitelio productor de líquido seroso.

                       Cisto: Prefijo que denota aspecto quístico.

14.  Tumores conocidos por su epónimo.

                        Enfermedad de Hodgkin (maligno)                                                                                            

                               Sarcoma de Ewing del hueso (maligno)

                               Tumor de Brenner del ovario (Hay benigno y maligno)

METODOS NO CONVENCIONALES EN EL ESTUDIO DE LAS NEOPLASIAS: ULTRAESTRUCTURA E INMUNOHISTOQUÍMICA.

La utilidad del microscopio de luz se limita a la longitud de onda de la luz visible; el poder máximo de resolución es de 0,2mm, aproximadamente. En el decenio de 1920, se logró un adelanto notable en la microscopía cuando se descubrió que podían utilizarse campos electromagnéticos para enfocar haces de electrones. A un voltaje alto un haz de electrones tiene una longitud de onda muy corta y en consecuencia tiene la capacidad de dar una resolución mayor que la luz visible. El microscopio electrónico utiliza electrones alineados en un haz por campos electromagnéticos en lugar de luz y alcanza una resolución cercana a los 0,2nm.

La ULTRAESTRUCTURA es la organización morfológica terminal del protoplasma (materia o sustancia esencial en la que se elaboran todas las células vivientes, vegetales y animales) y puede ser abordada a través del uso del microscopio electrónico. También es denominada estructura fina o submicroscópica.

Aunque no existen características ultra estructurales específicas de neoplasia o malignidad, la microscopía electrónica ha resultado útil en la clasificación (nomenclatura) de neoplasias poco diferenciadas, cuya tipificación es difícil de establecer por microscopía óptica convencional.

Por ejemplo, un tumor de estirpe epitelial presentaría ultraestructralmente uniones intercelulares tipo desmosomas (uniones fuertes) o sus vestigios, quizás no en el número que una célula normal, pero si alguna residual, parcial o totalmente conservada.  Recordemos con respecto a los epitelios que una sus funciones principales es la de barrera o protección de lo externo y los desmosomas garantizan una unión fuerte entre las células que limita el paso de sustancias entre ellas. Al encontrar ultra estructuralmente esta formación podemos concluir que la célula constitutiva del tejido neoplásico está diferenciándose mínimamente (ultraestructuralmente) hacia una célula epitelial, por lo tanto, podemos clasificar la neoplasia como un tumor epitelial. Si tiene características evaluadas macroscópicamente o por microscopia convencional,  de benignidad (crecimiento localizado no invasivo, sin capacidad metastásica) será un adenoma o epitelioma, si tiene características de malignidad (crecimiento infiltrativo y capacidad metastásica) será un Carcinoma. En los tumores malignos se anexa la denominación de poco diferenciado debido a que su fenotipo es poco claro a la microscopía convencional y clasificación se logra por métodos adicionales como la microscopía electrónica. 

¿Que importancia tiene el uso de métodos adicionales a la microscopía convencional para la clasificación de tumores?

Tumores poco diferenciados pueden ser Carcinomas, Sarcomas o Linfomas y es muy importante su clasificación debido a que su tratamiento y pronóstico difiere completamente. Básicamente, los protocolos de tratamiento pueden comprender combinaciones de tipos especiales de cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Por ejemplo, Los linfomas en general deben ser tratados básicamente con quimioterapia. La escisión quirúrgica adicional no mejora la evolución de la enfermedad y de hacerse añade morbilidad por la cirugía. Por ejemplo un Linfoma mediastinal se trata apropiadamente con quimioterapia y su resección quirúrgica ocasionaría morbilidad por la cirugía y una eventual depresión inmunológica. Otro ejemplo es la resección de un carcinoma vs. un sarcoma. En los carcinomas es conocida su diseminación por vía linfática, por lo que el tratamiento quirúrgico de este tipo de neoplasias debe comprender la valoración (clínica y patológica) del estado de las estaciones ganglionares y su eventual escisión. Este tratamiento añade una morbilidad adicional al paciente ya que el sistema de drenaje es parcial o totalmente eliminado con las eventuales consecuencias de linfedema obstructivo y sus posteriores complicaciones. En los sarcomas debido a que su diseminación generalmente es por vía hematógena no se realiza la linfadenectomía regional. Por lo tanto es decisiva la clasificación de la neoplasia para instaurar un tratamiento apropiado y no hacer iatrogenia.

Adicionalmente según la clasificación de la neoplasia pueden instaurarse terapias adicionales efectivas como la hormonoterapia (Cáncer de próstata, Cáncer de mama, Cáncer de endometrio, Tumores desmoide, etc.), inmunoterapia (linfomas) y radioterapia (tumores radio sensibles).

EN CONCLUSIÓN: La clasificación acertada de los tumores es esencial para su apropiado tratamiento y el estudio ultra estructural puede ser el método que nos lo permita.

En la actualidad cada vez menos se utiliza la microscopía electrónica como método auxiliar de diagnóstico, debido a que los centros de Anatomía Patológica deben de disponer de costosos Microscopios electrónicos de transmisión o de barrido, difíciles de adquirir y mantener; personal especializado y materiales importados, para realizar el método. Por lo antes expuesto, la microscopía electrónica ha quedado en la actualidad para investigación y su combinación con otros métodos para mayores aportes (Inmunomicroscopía electrónica).

Otros ejemplos:

·         Melanomas: Ultraestructuramente presentan premelanosomas o melanosomas.

·         Neoplasias endocrinas: Ultraestructuramente presentan gránulos de secreción electrón densos revestidos por membrana.

·         Sarcomas: Se identifican elementos discriminables constituyentes del citoesqueleto celular, por ejemplo, las actinas que permiten la identificación de tumores musculares, la desmina (filamento intermedio) identifica los tumores del músculo esquelético y la vimentina se encuentra en los tumores mesenquimales en general.

·         Células de Sértoli: Ultraestructuramente presentan cristales de Charcot Bocttcher.

·         Insulinomas y paragangliomas: Ultraestructuramente presentan gránulos endosecretorios cristaloides.

·         Células de Leydig: Ultraestructuramente presentan Cristales de Reinke.

ULTRAESTRUCTURA del Sarcoma Alveolar de partes blandas

·          Células redondas rodeadas por membrana basal discontinua ·          Uniones poco desarrolladas dispersas ·          RER abundante ·          Complejo de Golgi prominente ·          Cristales romboideos rodeados o no de membrana con una periodicidad de 10nm ·          Gránulos neurosecretorios conteniendo material homogéneo con focos pequeños y ocasionales de cristalización

EN CONCLUSIÓN: La microscopía electrónica permite identificar elementos de la ultraestructura celular distintivos de algunos tipos celulares, lo que permite en ocasiones decir de que tipo deriva o hacia que tipo celular se diferencia (parece) una neoplasia. La microscopía electrónica es un método auxiliar a la microscopía convencional y no puede desligarse de esta para realizar conclusiones aisladas. Recordemos que la microscopía electrónica no permite valorar los elementos que hablan de malignidad o benignidad, solo permite en ocasiones definir la estirpe celular.

INMUNOHISTOQUÍMICA

La INMUNOHISTOQUÍMICA es un método auxiliar en el diagnóstico histológico que utiliza la técnica de antígeno/anticuerpo para exponer el fenotipo de una neoplasia. Es un método complejo y costoso y en ocasiones infructuoso o contradictorio en manos no entrenadas. La inmunohistoquímica debe ser realizada solo después de un estudio cuidadoso tanto de la clínica como de la histología convencional de la lesión y en base a ello plantear los probables diagnósticos diferenciales para seleccionar un panel de anticuerpos que puedan orientar y no desorientar el caso.

PANEL BÁSICO DE ANTICUERPOS FRECUENTEMENTE UTILIZADO EN EL ESTUDIO DE LOS TUMORES DE CÉLULAS REDONDAS
CD43	Linfocitos T; monocitos; granulocitos; células plasmáticas; subpoblación linfocitos B
VIMENTINA	Tumores mesenquimales; algunos carcinomas
DESMINA	Tumores de músculo liso y estriado
SINAPTOFISINA	Diferenciación endocrina y neuroendocrina
PROTEÍNA S-100	Células gliales, células de Schwann, adipocitos, melanocitos
Enolasa Neuronal Específica	Diferenciación endocrina y neuroendocrina
CROMAGRANINA	Diferenciación endocrina y neuroendocrina
Citoqueratina AE1/AE3	Queratinas de alto y bajo peso molecular. Carcinomas Mesoteliomas

La inmunohistoquímica utiliza anticuerpos que reaccionan con antígenos celulares (Inmunofenotipo celular), estos pueden ser productos celulares o antígenos estructurales. La preservación de los antígenos por las células proliferantes o de la síntesis de sustancias especializadas por la célula neoplásica, al ser revelados permite definir el origen de las células o hacia que tipo celular se diferencian. También permiten detectar alteraciones moleculares dentro de un tumor al detectar productos anormales producto de mutaciones genéticas.

ESQUEMA DE REACCIÓN ANTÍGENO ANTICUERPO POR INMUNOHISTOQUÍMICA

 

                                         Célula       Antígeno  Ac 1º            Ac 2º

                                      neoplásica        de                            marcado con cromógeno

                                                           membrana

EJEMPLOS:

• Células gliales y Gliomas: Presentan reactividad a los filamentos intermedios gliales (Proteínas ácidas gliofibrilares).
• Neuronas, tumores neuronales y células paraganglionares: Presentan reactividad a los neurofilamentos.
• Células musculares estriadas y lisas y tumores de células musculares: Presentan reactividad al filamento intermedio desmina.
• Células epiteliales y tumores epiteliales: Presentan reactividad a las queratinas (componentes principales del citoesqueleto de las células epiteliales.

Debido a la complejidad de las técnicas inmunológicas, hay aún problemas de variabilidad de los resultados no solo entre laboratorios sino dentro de un mismo laboratorio, por lo tanto es imprescindible el conocimiento de inmunología y de aspectos técnicos de los métodos inmunológicos por las personas encargadas de hacerlas (Selección del espécimen, fijación adecuada, recuperación antigénica, métodos inmunohistoquímicos y reactivos) e interpretarlas (familiaridad con patrones de reactividad, identificación de artificios y de las reacciones inespecíficas).

PARA FINES PRÁCTICOS, RECUERDE: La inmunohistoquímica es una reacción antígeno/anticuerpo que se va a realizar en una sección de tejido obtenida del bloque de parafina. Cada reacción antígeno/anticuerpo se realiza sobre una sección virgen del tejido obtenido del bloque de parafina. Por lo tanto, por ejemplo, si se está estudiando un tumor de células redondas de cualquier localización, después del análisis del tumor en la lámina de histología convencional (Hematoxilina/eosina), se realizarán ocho o más reacciones antígeno/anticuerpo sobre el tejido remanente del bloque de parafina seccionado en micras y colocado sobre el portaobjetos. Las láminas de inmunohistoquímica no se colorean, solo se someten cada una a una reacción antígeno/anticuerpo específica.

En el estudio de una lesión, las inmunoreacciones pueden ser:

POSITIVAS (destacan por adquirir un color marrón o rojo, dependiendo del cromógeno)

CD99	PGP9.5	ENE

Pueden expresarse resaltando la membrana celular, el núcleo o elementos citoplasmáticos.

NEGATIVAS, cuando no resaltan ningún elemento

Al final, el análisis combinado y coherente de los aspectos clínicos, la histología convencional (H/E), histoquímica (P.A.S., Tricrómico, etc) e inmunohistoquímica, permite clasificar la neoplasia de acuerdo a la célula de origen o hacia la cual se diferencia el tumor (parece morfológica -inmunofenotipo- y funcionalmente).

ESQUEMA DE LA EVALUACIÓN DE LESIONES POR INMUNOHISTOQUÍMICA

Diagnóstico histológico

GRADOS Y ETAPAS DE LAS NEOPLASIAS

Intentando precisar la gravedad clínica de la enfermedad se han aplicado a las neoplasias diversos sistemas que buscan de estandarizarlas a través del registro de diversos aspectos, entre los cuales estarían los morfológicos [Tipo histológico  (carcinoma, sarcoma, linfoma, etc.) y ‚Grado histológico (bien diferenciado, moderadamente diferenciado, poco diferenciado, u otros)] y el grado de compromiso del huésped (estadios). Estos sistemas buscan de predecir la evolución clínica e instaurar terapéuticas específicas sustentadas en criterios comprobables y comparables.

Ejemplos de Clasificación Morfológica:

1. El Sarcoma de Ewing (tipo histológico) se considera una enfermedad sistémica desde su inicio y sus diferentes expresiones morfológicas no han mostrado un mejor o peor pronóstico. Este tipo de neoplasia siempre se considera poco diferenciada (grado histológico).
2. El Carcinoma ductal clásico (tipo histológico) de la glándula mamaria puede mostrar diferentes evoluciones dependiendo de su diferenciación (grado histológico). Se ha visto que carcinomas ductales bien diferenciados (por ejemplo el carcinoma tubular el cual es un subtipo histológico del carcinoma ductal) tienen mejor pronóstico (tienen menos agresividad local y metastizan menos) que carcinomas ductales poco diferenciados.

La GRADACIÓN de todas las neoplasias se basa en el grado de diferenciación. La diferenciación es el grado de semejanza morfológica y funcional de las células parenquimatosas de una neoplasia con células normales semejantes. Si el aspecto de una neoplasia recuerda mucho, en su aspecto a un tejido (disposición y propiedades) o a las células normales que lo constituyen, decimos que está bien diferenciado (por ejemplo la presencia de formaciones glandulares primitivas o mal conformadas en los adenocarcinomas o la formación de queratina normal o anómala “perlas corneas”, en los carcinomas espinocelulares. Si retiene escasos aspectos que permiten relacionarlo con certeza con un tejido o célula normal, decimos que está mal diferenciado y si carece de elementos detectables a través de la microscopía fotónica por métodos convencionales (H/E) que permitan asociarlo con seguridad a un tejido o célula normal, decimos que está indiferenciado. El término moderadamente diferenciado es utilizado en un rango amplio de aspectos en el cual están expresadas en número o intensidad las características que recuerdan a un tejido o célula normal. La apreciación de estas características es personal y esta parcialmente influenciada por la interpretación del observador, esto explica la variabilidad inter-observador y hasta intra-observador en la gradación de las neoplasias.

           

Diferenciación tumoral histológica	Neoplasia bien diferenciada		Neoplasia moderadamente diferenciada		Neoplasia poco diferenciada		Neoplasia indiferenciada
Grado histológico (se aplica a lesiones malignas, exclusivamente)	Bajo grado		Alto grado
	Grado I		Grado II		Grado III		Grado IV
% de semejanza del tejido tumoral con un tejido normal	> 75%		25-75%		< 25%		0%
Ejemplo	Benigna	Maligna	Benigna	Maligna	Benigna	Maligna	Benigna	Maligna
	Leiomioma fusocelular	Carcinoma epidermoide bien diferenciado	Leomioma epitelioide	Carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado	Paracordoma	Carcinoma epidermoide poco diferenciado	Mixoma intramuscular	Sarcoma epitelioide

           

La mayor parte de las neoplasias malignas son mal diferenciadas, esto es debido a que la atipia citológica, la distorsión del tejido por el crecimiento infiltrativo (se entremezcla con el tejido normal y desorganiza sus partes) y ocasionalmente destrucción producida, no permiten relacionarlas con tejidos o células normales. Sin embargo existen neoplasias malignas bien diferenciadas o moderadamente diferenciadas y son aquellas que adquieren el potencial invasor o infiltrativo antes de prescindir de sus características celulares distintivas.

           

La mayoría de las neoplasias benignas son bien diferenciadas, esto se asienta en parte en que al crecer frecuentemente por expansión sin desorganizar el tejido local circundante, distorsionan menos la arquitectura nativa de la zona. Adicionalmente son células en los que el daño fundamental está en el descontrol de la regulación del ciclo celular (nacer-reproducirse y morir), mientras que la función celular, sustentada en características morfológicas, está menos deteriorada, por lo tanto se parecen al tejido normal aunque crecen incontroladamente. Las neoplasias benignas que no recuerdan ninguna célula o tejido “mal diferenciadas”, son aquellas en las que adicionalmente al trastorno de la regulación del ciclo celular hay pérdida de la mayoría de las características morfológicas del tejido las cuales solo pueden ser detectables ultraestructuralmente (microscopía electrónica) o investigando el inmunofenotipo a través de la inmunohistoquímica. Las neoplasias benignas poco diferenciadas, no poseen el potencial invasor o infiltrativo característico de las neoplasias malignas.

En Conclusión: La DIFERENCIACIÓN EN UNA NEOPLASIA es cuanto se parece un tumor a un tejido o célula y su clasificación como malignos o benignos o sus variantes intermedias reflejan su COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO  o tipo de RELACIÓN VITAL CON EL HUESPED. Si tiene potencial letal por si mismo (invade, destruye o es capaz de transferirse a una zona diferente y distante de la original - “potencial metastático”-), sin considerar el daño producto del compromiso secundario a su crecimiento de estructuras o sistemas vitales; es maligno. Si no tiene potencial letal por si mismo (crece por expansión sin invadir o destruir y es incapaz de transferirse a una zona diferente y distante de la original -“potencial metastático”-), y su agresividad al huésped se sustenta en el compromiso secundario por compresión de estructuras o sistemas vitales, es benigno. No siempre el aspecto morfológico es expresión del comportamiento biológico. Existen neoplasias bien diferenciadas con gran potencial maligno y neoplasias poco diferenciadas con bajo potencial maligno.

El ESTADIAJE de las neoplasias se refiere a la extensión del compromiso del huésped por una neoplasia. El estadio no depende del diagnóstico histológico. Los criterios que se emplean para establecer el estadio varían de acuerdo a los distintos órganos. Los criterios que comúnmente se utilizan comprenden el compromiso local y la afectación sistémica. El compromiso local puede ser evaluado por El tamaño del tumor (ej. Carcinoma de la glándula mamaria) o el compromiso por extensión de la neoplasia en las estructuras del órgano en el que origina (ej. Carcinoma colo-rectal); ‚ El compromiso de estructuras u órganos vecinos; ƒ La diseminación de la neoplasia a otras localizaciones diferentes y distantes del sitio de origen de la neoplasia producto de la siembra tumoral en órganos por embolización neoplásica a través de la invasión a la luz de vasos linfáticos o sanguíneos (Metástasis a ganglios linfáticos o metástasis hematógenas a órganos a distancia).

En la actualidad se utilizan principalmente dos sistemas de estadiación, uno de la Unión Internationale Contre Cancer (UICC) y el otro por el American Joint Comité (AJC) on Cancer Staging. La UICC utiliza el sistema TNM, la T se refiere al tamaño del tumor primario, N a la cantidad y distribución de las metástasis en los ganglios linfáticos y M a las metástasis hematógenas. Combinando los factores TNM se clasifican en etapas I, II, III y IV. La AJC divide los estadios del 0 al IV e incorpora dentro de cada estadio los parámetros seleccionados.

El pronóstico y la elección del abordaje quirúrgico o la selección de la modalidad terapéutica está influenciada en primer lugar por la etapa o estadio del tumor y en segundo lugar por su  tipo y grado histológico. Es lógico que la presencia de metástasis demande tratamientos más agresivos y que la siembra tumoral a distancia contraindique –hasta ahora- intervenciones quirúrgicas que no sean paliativas. En ocasiones, la resección del tumor primario en casos con metástasis a distancia resecables o no busca de reducir el volumen tumoral que deba afrontar la quimioterapia.

Ejemplo: Un carcinoma ductal clásico de la glándula mamaria poco diferenciado tendrá un pronóstico y tratamiento diferente en los siguientes casos independientemente que su diagnóstico histológico es el mismo:

• Tumor de 0,5cm sin compromiso clínico de ganglios axilares ni evidencias imageneológicas de metástasis a distancia
• Tumor de 10cm en su dimensión mayor complicado con ulceración cutánea y presencia de conglomerado o plastrón ganglionar axilar homolateral e imágenes osteolíticas compatibles con metástasis a cuerpos vertebrales.

Estadiaje de carcinoma del cuello uterino según clasificación TNM: Estadio I: Carcinoma confinado al cuello uterino. Estadio II Carcinoma comprometiendo el 1/3 superior de la vagina. Estadio III Carcinoma comprometiendo los huesos de la pared lateral de la pélvis.   Estadio IV: Carcinoma comprometiendo la vejiga y el recto.   Estadiaje según clasificación de Dukes del carcinoma colorectal Estadio A con resección local: sobrevida de 80% (5 años). Estadio C con resección extensa; sobrevida del 20% (5 años).

La estadiación o evaluación de la extensión de una lesión neoplásica requiere:

1. Un examen físico cuidadoso
2. Una evaluación paraclínica estandarizada (imageneológica, endoscópica, de laboratorio “marcadores tumorales”, etc.)

Por lo tanto existe una estadiación realizada con parámetros clínicos y paraclínicos y otra realizada con parámetros anatomopatológicos.

DIAGNÓSTICO DE CÁNCER A TRAVÉS DEL LABORATORIO

1. Métodos histológicos y citológicos
• Biopsia convencional o intraoperatoria
• Citología exfoliativa o por aspiración con aguja.
• Métodos auxiliares en casos no concluyentes por histología convencional (Histoquímica, Inmunohistoquímica, Inmunofluorescencia, etc.)
2. Diagnóstico molecular  o revelación del ADN

Hoy en día es posible “teñir” secuencias específicas de ADN y ARN mediante múltiples técnicas, entre ellas, la hibridización in situ, que permiten conocer la estructura molecular de las células.        

3. Citometría de flujo

La citometría de flujo mide en forma rápida y cuantitativa los antígenos de membrana (previamente marcados con anticuerpos monoclonales) y  el contenido de ADN de las células.

4. Marcadores tumorales

Son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Pueden ser antígenos de la superficie celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas y hormonas. En la práctica clínica el término marcador tumoral se utiliza en la detección en plasma u otros líquidos corporales.

Su utilidad es:

1. Apoyar el diagnóstico sustentado en métodos clínicos y de otros paraclínicos.
2. Monitorizar (vigilar) la eficacia del tratamiento a través de su variación sérica.
3. Alertar de una posible recidiva en el período de seguimiento post-tratamiento.

Los marcadores tumorales no se pueden utilizar como fundamento primario de un diagnóstico, debido a que hasta ahora NO son totalmente específicos* (pueden ser positivos en alteraciones no neoplásicas) y su sensibilidad¯ varía (pueden no expresarse en el 100% de los casos). Respaldemos esto a través de unos ejemplos.

Antígeno carcinoembrionario (CEA: carcinoembryonic antigen)

Es una glucoproteína compleja. Se produce normalmente en el tejido embrionario del tubo digestivo, el páncreas y el hígado. En el adulto se eleva en:

1.       Diferentes neoplasias*:

·         Cánceres colorrectales (¯Se eleva en el 60 al 90% de los casos).

·         Cánceres pancreáticos (¯Se eleva en el 50 al 80% de los casos).

·         Cánceres gástricos (¯Se eleva » 50% de los casos).

·         Cánceres de la glándula mamaria (¯Se eleva » 50% de los casos).

·         Otros cánceres (¯Se eleva < 50% de los casos).

2.       Trastornos benignos*:

·         Cirrosis alcohólica

·         Hepatitis

·         Recto Colitis Ulcerosa (RCU)

·         Enfermedad de Crohn

·         Otras.

3.       Fumadores no complicados con neoplasias.

Alfa-feto-proteína (AFP)

Es una glucoproteína. Se produce normalmente en el saco vitelino, hígado fetal y tubo digestivo fetal. En el adulto se eleva en:

1.      Diferentes neoplasias*:

·         Cáncer  hepatocelular.

·         Algunos tumores de células germinales de las gónadas

2.      Trastornos benignos*:

·         Cirrosis

·         Lesión tóxica del hígado

·         Hepatitis

·         Gestaciones con sufrimiento o muerte fetal

·         Otras.

ANTÍGENOS TUMORALES

Son los antígenos que desencadenan la respuesta inmune.

Tipos:

1.      Antígenos Específicos de Tumor (AET).

Existen en la superficie de células neoplásicas.

NO ESTÁN PRESENTES EN LAS CÉLULAS NORMALES.

2.      Antígenos Asociados a Tumor. (AAT).

Están en la superficie de células neoplásicas y también de algunas células normales.

2.1.   Antígenos de carbohidrato asociados a tumor.

Representan formas anómalas de glucoproteínas y glucolípidos normalmente ocultos, que se expresan en las neoplasias.

Ej. Antígeno asociado a mucina en Cánceres de páncreas y mama. Recuerde que el epitelio ductal pancreático y mamario no expresa normalmente mucina.

2.2.   Antígenos oncofetales.

Se expresan normalmente en tejidos en desarrollo (embrionarios), pero no en tejidos normales de adultos. Se piensa que su expresión está relacionada con  la desrepresión de programas genéticos.

Ej. Expresión de alfa-fetoproteína en carcinoma hepatocelular y algunos tumores germinales de las gónadas.

2.3.   Antigenos específicos de diferenciación.

Son representativos del estado de diferenciación en el que se detienen las células neoplásicas.

Ej. Expresión de CD10 (antígeno CALLA) propio de linfocitos B precoces en leucemias y linfomas de células B.

Dra. Karen Romero

                                                                                  Anatomopatólogo

                                                                                  12 de enero del año 2004

                                                                                  Material de apoyo Clase 9

BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Existe una progresión ordenada de lesiones preneoplásicas a neoplasias benignas y finalmente a neoplasias malignas (invasivas). Estudios clínicos y experimentales revelan que la adquisición de malignidad (crecimiento acelerado, capacidad de invasión y potencial metastático) se adquiere progresivamente. Este fenómeno está relacionado con la aparición secuencial de subpoblaciones de células que difieren de las células normales en varios atributos fenotípicos (tasa de crecimiento acelerado, capacidad de invasión, potencial metastático, cariotipo, respuesta a hormonas, sensibilidad a fármacos antineoplásicos, etc.). Por lo tanto, a pesar del hecho de que la mayoría de las neoplasias son de origen monoclonal, para el momento en el que se hacen evidentes clínicamente, las células que los componen son extremadamente heterogéneas (policlonalidad). Esto se justifica en mutaciones genéticas adicionales sufridas por parte de la neoplasia original (células individuales o grupos celulares), que generan subclones de diferentes características y se ‚soporta en la afirmación de que las células transformadas son genéticamente inestables (Hill R P: Tumor progresión: Potential role of unstable genomic changes. Cancer Metastasis Rev  9: 137, 1990).

Algunas mutaciones pueden disparar el crecimiento celular afectando genes promotores de la división celular (proto-oncogenes) o genes supresores de la división celular (anti-oncogenes). Las mutaciones de los genes reguladores de la división celular (anti-oncogenes) hace inefectivo el control de la división celular y son causa de que células con ADN lesionado se dividan, generando un crecimiento incontrolado (neoplasia) y potenciando la acumulación de mutaciones que le añaden agresividad (resistencia al ataque inmunológico, capacidad para digerir la matriz extracelular, pérdida de la cohesividad en los tumores epiteliales, factores autocrinos de motilidad).

Un tumor se enriquece de los subclones que presentan mutaciones beneficiosas para la persistencia y desarrollo de la neoplasia.

FACTORES DE PROLIFERACIÓN DE NEOPLASIAS

Aparte de la cinética celular (ritmo de división propio de la célula), hay factores (Factores de proliferación o crecimiento) modifican la tasa de crecimiento. Se cree que los factores de crecimiento participan en la regulación de la embriogénesis, el crecimiento y desarrollo, la sobreviva selectiva de las células, la hemopoyesis, la reparación de los tejidos, las respuestas inmunes, la ateroesclerosis y la proliferación neoplásica.

Algunos de ellos  a través de modificaciones del aporte sanguíneo (angiogénesis: formación de vasos sanguíneos). Varias moléculas angiogénicas como los factores de crecimiento, son producto de mutaciones que activan proto-oncogenes  o por la pérdida de un factor inhibidor de la angiogénesis.

HISTORIA NATURAL DE LA MAYORÍA DE LOS TUMORES MALIGNOS

Transformación neoplásica ð Crecimiento tumoral ð Invasión local ð Metástasis

Son propiedades biológicas exclusivas de las neoplasias malignas, la INVASIÓN y la METÁSTASIS.

Estas capacidades son las responsables de la mayoría de las muertes en portadores de neoplasias.

FORMAS DE DISEMINACIÓN NEOPLÁSICA

·         INVASIÓN o infiltración es el compromiso o destrucción de estructuras circundantes por sustitución por las células parenquimatosas de una neoplasia.

·         METÁSTASIS es el compromiso de estructuras u órganos distantes debido a siembra por embolización vascular linfática o sanguínea.

La invasión y la metástasis están moduladas por el potencial intrínseco de la neoplasia y por la susceptibilidad o respuesta del portador.

INVASIÓN O INFILTRACIÓN:

Es la capacidad de algunas neoplasias de extenderse y establecerse fuera de su origen sin perder la continuidad entre el lugar del que procede el tumor y el tejido normal adyacente al que se extiende secundariamente.

• EXTENSIÓN DIRECTA

Si un tumor se origina de un epitelio (Carcinoma del cuello uterino), invade o infiltra cuando sale de ese epitelio. Primero destruye la membrana basal, luego invade el estroma o mesénquima subyacente y por último puede atravesar toda la pared uterina, invadiendo o infiltrando todos sus tejidos. Luego puede comprometer el recto o la vejiga urinaria, invadiendo o infiltrando todas sus estructuras o tejidos.

• SIEMBRA EN CAVIDADES Y SUPERFICIES CORPORALES:

Irrupción de una neoplasia en un campo abierto natural (cavidad peritoneal, pleural, pericárdica, espacio subaracnoideo, espacio articular). En Carcinomas mucinosos (productores de moco) del ovario o del apéndice la cavidad peritoneal se llena de un barniz gelatinoso (seudomixoma peritoneal) en el cual están suspendidas células neoplásicas capaces de sembrarse y proliferar.

La invasión local es responsable de la muerte del portador por insuficiencia por reemplazo del órgano de origen o ‚por compromiso de estructuras vitales adyacentes.

MECANISMO DE LA INVASIÓN

Nuestro organismo está organizado en una serie de compartimientos separados por dos tipos de matriz, compuestos de colágenos, proteoglucanos y glucoproteínas:

			Membrana basal

 

• Tejido conectivo intersticial

  Matriz extracelular

Una neoplasia originada en un epitelio debe:

1º Romper la membrana basal subyacente

2º Atravesar el tejido conectivo intersticial

3º Acceder a la circulación atravesando la membrana basal vascular

Etapas de la invasión:

1.      Pérdida de la cohesión de las células epiteliales. La disminución o pérdida del número o función de las uniones intercelulares o moléculas de adhesión, reduce la unión de las células entre sí facilitando su desprendimiento y avance en los tejidos circundantes.

2.      Unión a los componentes de la matriz extracelular. Membrana basal: Las células epiteliales normales expresan receptores de alta afinidad para la laminina de la membrana basal que están polarizados en su superficie basal. Las células de los carcinomas tienen muchos más receptores y se distribuyen en todo el perímetro de la membrana celular. Tejido conectivo intersticial: Las células tumorales expresan integrinas que le permiten adherirse a componentes del tejido intersticial (fibronectina, laminina, colágeno y vitronectina).

3.      Degradación de la matriz extracelular. Las células tumorales crean pasadizos o brechas para la emigración a través de la degradación enzimática de los componentes de la matriz. Las células tumorales segregan o inducen a las células del huésped la elaboración de proteasas (colagenasa tipo IV, Catepsina D, urocinasa).*

4.      Migración de las células tumorales. La locomoción de las células tumorales a través de la matriz degradada (ablandada) esta mediada por citocinas derivadas de las células tumorales como el factor autocrino de motilidad. Esta proteína induce la motilidad uniéndose a un receptor específico. Otros factores como los productos de la escisión de la matriz y algunos factores de crecimiento, tienen actividad quimiotáctica en las células tumorales.

*La irritación producto de la lisis de la matriz en algunos tumores, produce una densa proliferación de tejido fibroso conocida como desmoplasia.

Los productos de degradación de la matriz tienen actividades promotoras del crecimiento, angiogénicas y quimitácticas.

METÁSTASIS: Es la transferencia de una enfermedad a una zona diferente y distante de la original.

DISEMINACIÓN LINFÁTICA Es la vía más común de diseminación inicial de los carcinomas, sin embargo los sarcomas pueden utilizar también esta vía. Recuerde que en último término existen numerosas conexiones entre los sistemas vasculares sanguíneos y linfáticos. Las metástasis en salto (compromiso de ganglios con una estación intermedia indemne), en parte se justifican por las anastomosis vasculares. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos en un portador de cáncer puede deberse a siembra y crecimiento de células neoplásicas o hiperplasia reactiva, debido a una respuesta inmunitaria a antígenos de productos o restos tumorales. DISEMINACIÓN HEMATÓGENA Es la vía más común de diseminación de los sarcomas, sin embargo también es utilizada por los carcinomas. Las arterias por su pared más gruesa son más difíciles de penetrar que las venas. La diseminación arterial puede ocurrir por compromiso de lechos capilares o conexiones arteriovenosas. En el caso de la invasión venosa los órganos afectados siguen el flujo venoso de drenaje del lugar en que brota el tumor.

MECANISMOS DE LA INVASIÓN Y LA METÁSTASIS

Una vez abordado el lumen vascular, las células neoplásicas se acumulan en cúmulos por sus propias adherencias o a través de elementos formes de la sangre, especialmente las plaquetas. La detención y extravasación de los émbolos tumorales a lugares distantes implica la adherencia al endotelio, la adherencia y degradación de la membrana basal vascular y su ingreso al nuevo sitio de residencia.

LUGARES DE SIEMBRA METASTÁSICA

Están relacionados con:

1º La localización anatómica del tumor primitivo. Este tipo de localización metastásica se fundamenta en las vías naturales de drenaje vasculares (linfáticas y hematógenas) de un órgano. Ej.: Metástasis a los ganglios linfáticos de la axila. Metástasis al hígado de órganos de drenaje portal. Metástasis al pulmón de órganos de drenaje por la cava. Metástasis a la columna de órganos que drenan al plexo paravertebral (carcinomas de tiroides y de próstata).

2º Presencia de ligandos en las células endoteliales de los órganos diana.

3º Elaboración de productos quimiotácticos por los órganos diana.

4º Áreas poco dúctiles a la siembra metastásica. Ej.: Tejidos productores de proteasas. ‚Tejidos avasculares o poco vascularizados (cartílago, etc.).

EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS DEL CANCER

Las neoplasias malignas crecen en forma anárquica (autónoma) sin subordinarse a estímulos regulatorios. Esta autonomía en su relación vital con el huésped es la que justifica el comportamiento agresivo del cáncer.

En su relación con el huésped se caracterizan por:

 Desfuncionalizar por desorganización el tejido donde se desarrollan debido a que se entremezclan con él (invasión o infiltración) y lo destruyen.

1. Pueden trasladarse a una zona diferente y distante de la original (metástasis).
2. Compite en la satisfacción de sus necesidades metabólicas con las células y tejidos normales del huésped (caquexia).
3. Modifican el metabolismo de toda la economía (neoplasias funcionantes y/o síndromes para-neoplásicos).

Las neoplasias malignas pueden comprometer la función de estructuras o sistemas vitales por invasión, infiltración o destrucción del tejido. Esto ocurre localmente en su sitio de origen o a distancia cuando se desarrollan en la siembra metastásica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS NEOPLASIAS

EFECTO DE MASA
LOCAL	A DISTANCIA
Desfuncionalización por ablación o destrucción de las células nativas del tejido	Desfuncionalización por ablación o destrucción de las células de lugares distantes y diferentes del tejido de origen primario de la neoplasia
EJEMPLOS
Disnea por neopulmonar primario	Disnea por neopulmonar metastático
Fracturas por tumor óseo primario	Fracturas por tumor óseo metastático
Insuficiencia hepática o ictericia obstructiva por Tumor hepático primario	Insuficiencia hepática o ictericia obstructiva por Tumor hepático metastático
Insuficiencia renal por obstrucción de uréteres por englobamiento en Tumores intra-abdominales o pélvicos primarios	Insuficiencia renal por obstrucción de uréteres por englobamiento en Tumores intra-abdominales o pélvicos metastásicos
Obstrucción intestinal en Tumores primarios del colon	Obstrucción intestinal en Tumores metastáticos al colon
Hipertensión endocraneana en tumores primarios del sistema nervioso central	Hipertensión endocraneana en tumores metastáticos al sistema nervioso central
Paraplejia o cuadriplejia en tumores primarios del sistema nervioso central	Paraplejia o cuadriplejia en tumores metastáticos al sistema nervioso central
Hemorragia por erosión vascular
Dolor o parálisis por compresión, infiltración o destrucción nerviosa
	Pancitopenia por Leucemia

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS: Efecto a distancia no atribuible a la invasión neoplásica ni a sus metástasis. Es importante reconocer estos síndromes porque:

1. Pueden ser la primera manifestación de un tumor y si se los reconoce la neoplasia puede ser tratad o aliviados los síntomas paraneoplásicos.
2. Ciertos productos del tumor permiten monitorear la recurrencia.

EFECTOS METABÓLICOS SISTÉMICOS

EFECTOS GENERALES

Anorexia por distorsión del gusto y el olfato

Caquexia por competencia por aumento de la tasa metabólica o restricción de la ingesta debido a nauseas por obstrucción tumoral o trastornos de absorción de nutrientes por efecto tumoral

Fiebre por infección, hemorragia, necrosis o liberación de pirógenos, en Enfermedad de Hodgkin, Carcinoma de células renales y Sarcoma de Ewing.

Prurito en Enfermedad de Hodgkin

SINDROMES HEMATOLÓGICOS

Anemia por 1.        Hemorragias o mala absorción intestinal 2.        Transporte defectuoso 3.        Deficiencias de folatos (en leucemias y linfomas “trampa de folato”)

Eritrocitosis en Carcinoma de células renales, Carcinoma hepatocelular y Hemangioblastoma cerebeloso

Eosinofília en Enfermedad de Hodgkin

Hipoalbuminemia por enteropatía perdedora de proteínas o reducción de la síntesis de albúmina por el hígado

Trombocitosis

SINDROMES DE HIPERCOAGULABILIDAD

Hiperviscosidad por paraproteinemias o policitemias en leucemias, adenocarcinomas, Ca renal, Hemangioma cerebeloso.

Tromboflebitis migratoria en Carcinomas pancreático, pulmonar, digestivo, mamario, ovárico y prostático.

Endocarditis trombóticas no bacterianas, en cánceres avanzados, leucemias y linfomas.

SINDROMES RENALES

Síndrome nefrótico por glomérulonefritis membranosa, glomerulopatía de cambios mínimos, trombosis de la arteria renal o amiloidosis

SINDROMES ENDOCRINOS

Hipercalcemia por 1.        Osteolisis en tumores óseos (Primarios como el mieloma o  metastáticos) 2.        Producción de productos movilizadores de calcio (Hormona paratifoidea, prostaglandinas,          Factor activador de osteoclastos, etc.) en Carcinoma de células escamosas del pulmón, Carcinoma de mama, carcinoma renal, leucemia/linfoma de células T del adulto, Carcinoma ovárico.

Hipocalcemia en metástasis osteobláticas de Cáncer de pulmón, mama y próstata

Hipoglicemia en fibrosarcoma y otras neoplasias mesenquimáticas malignas, Carcinoma hematocelular

Osteomalacia hipofosfatémica en tumores óseos de células gigantes y hemangiomas

Síndrome de Cushing  (Hipocaliemia, Hiperglucemia, Hipertensión y debilidad muscular, obesidad, giba de búfalo y cara de luna llena) por producción de ACTH o simil de ACTH, en Carcinomas de células pequeñas del pulmón, Carcinoides, Timomas, Feocromocitomas, Neuroblastomas, Carcinomas medulares de la glándula Tiroides, Carcinomas pancreáticos.

Secreción inadecuada de hormona antidiurética en Carcinomas de pulmón, próstata, tubo digetivo, páncreas, timomas, linfomas, Neoplasias intracraneales.

Hipertiroidismo

SINDROMES NEUROLÓGICOS

Ataxia, disartria y mioclonias por degeneración subaguda de la corteza cerebelosa

Encefalitis límbica

Paraplejia o cuadriplejia por Mielopatía necrosante en Carcinoma de células pequeñas del pulmón

Síndrome miasténico de Eton Lambert en Carcinoma de células pequeñas del pulmón

Miastenia grave en el Timoma

Vejiga neurogénica en Carcinomas de células pequeñas del pulmón

Dermatomiositis y Polimiositis  en Carcinoma de mama y Carcinoma broncogénico.

SINDROMES GASTROINTESTINALES

Malabsorción en tumores no intestinales y linfomas del intestino delgado

SINDROMES CUTÁNEOS

Acantosis nigricans en Carcinomas gástrico, pulmonar y uterino.

Eritema anular centrífugo, Queratosis seborreicas súbitas y de rápido crecimiento, dermatitis Exfoliativas

OTROS SINDROMES

Osteoartropatía hipertrófica en Carcinomas pulmonares

Amiloidosis en Carcinomas de células renales, linfomas, mielomas, etc.

ONCOGÉNESIS

Origen del cáncer. Se basa en el daño genético (ADN) no letal. Las neoplasias se originan por la expansión clonal de una única célula con daño genético no letal. Las alteraciones del ADN inducidas por un carcinógeno no determinan necesariamente su iniciación, debido a que las enzimas celulares pueden reparar varias formas de lesión del ADN. De hecho, las lesiones del ADN de causa ambiental que no dan lugar a neoplasias son mucho más frecuentes que las relacionadas con la aparición de cáncer.

El daño genético (mutación) ocurre por:

• Adquisición a través de la acción de agentes ambientales(exposición a químicos, radiación o virus), geográficos (cambio en la incidencia neoplásica en poblaciones migrantes), envejecimiento (1º Disminución del potencial regenerativo de la célula, 2º deterioro por daño acumulado, 3º deterioro por errores acumulados relacionados con la replicación del ADN).
• Herencia por la línea germinal

La predisposición genética (susceptibilidad del huésped) contribuye a la mayoría de los tumores esporádicos en los seres humanos. En la mayoría se desconoce el efecto genético responsable del desarrollo de la neoplasia.

Las formas hereditarias del cáncer se pueden dividir en tres categorías:

1.      Tumores malignos heredados como tales

2.      Tumores hereditarios benignos que pueden malignizarse

3.      Síndromes hereditarios que se asocian a un alto riesgo de padecer tumores malignos.

Para que se origine una neoplasia, debe haber daño de los genes reguladores normales del ciclo celular (promotores o supresores del crecimiento):

1. Genes promotores del crecimiento y diferenciación normales (proto-oncogenes)
2. Genes supresores del crecimiento (anti-oncogenes)
3. Genes promotores de apoptosis

En condiciones fisiológicas el desarrollo de la proliferación celular es así:

1. Unión  y activación por una proteína normal de un factor de crecimiento o de un receptor específico en la capa interna de la membrana celular
2. Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento que a su vez activa varias proteínas traductoras de señales en la capa interna de la membrana plasmática células.
3. Transmisión de las señales traducidas a través del citosol hasta el núcleo por segundos mensajeros
4. Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN y finalmente la división celular.

Los oncogenes pueden codificar directamente factores proliferativos, aumentarían el número y afinidad de sus receptores y aumentarían la sensibilidad de la células a estos factores

Los alelos mutantes de proto-oncogenes son dominantes debido a que transforman las células normales en neoplásicas, aún en presencia de su contrapartida alélica normal.

Los alelos mutantes de anti-oncogenes son recesivos debido que se necesita la lesión de los dos alelos normales para que se produzca la transformación de la célula normal a neoplásica.

ONCOGENES:

Son los genes relacionados con el desarrollo del cáncer (proto-oncogenes, antioncogenes o genes promotores de la apoptosis mutados). Codifican productos proteicos anómalos o mutantes (oncoproteínas) que dan lugar a traducciones distorsionadas estimulan el crecimiento ya que carecen de importantes elementos reguladores (su producción no depende de factores de crecimiento). El desarrollo de una respuesta inmune es debido a la antigenicidad adquirida (mutante) de las células tumorales.

Los oncogenes dan lugar a la traducción de señales erróneas a través de:

1. Expresión incontrolada de factores de crecimiento.
2. Sobreexpresión de receptores de factores de crecimiento.
3. Producción de proteínas anómalas que ocasionan la traducción de señales incorrectas.
4. Alteración de proteínas reguladoras de la replicación del ADN y la división celular.

La expresión de los oncogenes tiene lugar por dos tipos generales de alteraciones:

1. Cambios en la estructura del gen. Estos determinan la síntesis de un producto génico anormal (oncoproteína) de función aberrante.
2. Cambios en la regulación de la expresión del gen. Estos dan lugar a la expresión inapropiada de una proteína promotora del crecimiento estructuralmente normal.

Mecanismos de daño genético que dan lugar a la expresión de oncogenes

1. Mutaciones puntuales (indetectables en la valoración del cariotipo)
2. Traslocaciones cromosómicas(evidentes en la valoración del cariotipo)

3. Amplificación de genes (detectables en la valoración del cariotipo: regiones de tinción homogenea y los dobles diminutos o pequeños fragmentos emparejados de cromatina)

ANTI-ONCOGENES O GENES SUPRESORES DEL CÁNCER:

Son genes supresores del crecimiento o proliferación celular. La alteración de estos genes es clave en el desarrollo de las neoplasias.

Los oncogenes dan lugar a la traducción de señales erróneas a través de:

1. Inexpresión de factores de supresión del crecimiento. Ej.: Pérdida de la regulación del crecimiento inducida por la inhibición por contacto.
2. Disminución de la expresión de proteínas normales reguladoras de la traducción de señales que ocasionan la supresión del crecimiento tumoral.
3. Alteración de proteínas reguladoras de la replicación del ADN y la división celular que finalmente inducen un estado replicativo permanente.

La célula entra a ciclos de división celular incontrolados debido a que los factores de transcripción no pueden ser regulados.

El p53 se liga al ADN y detiene las células en la fase G1 del ciclo celular, permitiendo el tiempo suficiente para que el material genético expuesto y alterado por un agente mutágeno sea reparado. El p53 alterado es incapaz de ligarse al ADN y detener el ciclo celular y por ende de reparar el material genético expuesto predisponiendo así a la célula a mutaciones genéticas adicionales que conlleven a la transformación maligna. Adicionalmente en portadores de un gen mutante y uno normal del p53, el p53 mutante es capaz de unirse al P53 normal e inactivarlo (antioncogen) o gen supresor de cáncer.

GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

Son genes que evitan o inducen la muerte celular programada. Ej. Expresión excesiva del bcl-2 evita la muerte celular programada y facilita aparición de mutaciones adicionales que afecten a los proto-oncogenes y antioncogenes.

LA EXPRESIÓN DEL DAÑO GENÉTICO ESTÁ SOMETIDO A PRESIONES SELECTIVAS INMUNOLÓGICAS Y NO INMUNOLÓGICAS.

Selección Inmunológica: Células que son muy antigénicas son destruidas por las defensas del huésped. Si no hay defectos inmunológicos (inmunodeficiencias congénitas o adquirida) en el huésped que le permitan detectar la expresión en la superficie celular de antígenos que no le son propios “antígenos tumorales” no se desarrollarán cánceres.

Ejemplos:

1. Desarrollo de otras neoplasias en pacientes inmunocomprometidos por o leucemias/linfomas.
2. Desarrollo de Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

 Selección no inmunológica: Células que tienen disminuidas sus necesidades de factores de crecimiento pueden ser destruidas al suprimirles el estímulo, por ejemplo, tumores que proliferan en respuesta a hormonas.

Ejemplo: Carcinoma de la glándula mamaria con alto porcentaje de receptores para estrógenos, su proliferación se detiene y puede disminuir como producto de la inmunovigilancia del huésped o por preservar una capacidad residual disminuida de muerte celular programada.

AGENTES QUE CAUSAN DAÑO GENÉTICO ADQUIRIDO

Un gran número de agentes causan daños genéticos e inducen a transformación neoplásica de las células.

Pertenecen a las siguientes clases:

1. Carcinogénesis química
2. Carcinogénesis física (radiación ionizante)
3. Carcinogenesis viral (virus oncogénicos)

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

Es la gestación del cáncer inducida por la exposición a sustancias químicas. La mayoría de los carcinógenos químicos requieren activación  metabólica para que puedan reaccionar con los constituyentes celulares. Conociendo la íntima relación entre mutagenicidad y carcinogenicidad y que el cáncer es consecuencia de múltiples pasos o etapas queda claro que una única exposición no es suficiente para producir la enfermedad, esta solo se desarrolla si después la exposición al agente mutágeno (Iniciación) hay exposición un estímulo proliferativo (Promoción). La iniciación causa un daño permanente al ADN (mutación). El estímulo proliferativo es irritativo induce la división celular pero no es cancerígeno (mutágeno).

EJEMPLO DEL ESQUEMA DE SECUENCIACIÓN NECESARIA EN LA APARICIÓN DE LAS NEOPLASIAS

EJEMPLO DEL ORIGEN UNA NEOPLASIA:

ASPECTO MORFOLÒGICO                                  ALTERACIÓN MOLECULAR                                                                                                                                                                                                                                           Epitelio normal

                                                                                                              Pérdida o mutación del locus

de APC en el cromosoma 5q                                

                        Epitelio hiperproliferativo                                                                                                                                                                

                                                                                                              Pérdida de la mutilación del ADN

                               Adenoma temprano                                                             

                                                                                                                                                                                                                                                                                                          Mutación del gen ras en el cromosoma 12p

                               Adenoma intermedio                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Pérdida del gen DCC en el cromosoma 18q                                                                                                                                                                                                                                     Adenoma tardío                                                                                                                                                                                                                                               Pérdida del gen del p53 en el cromosoma 17q     

                                                                                                                                                                                                                           Carcinoma

Algunos productos químicos poseen tanto actividad inciadora como promotora (carcinógenos completos), otros solo son capaces de causar iniciación (carcinógenos incompletos). En cuanto a su mecanismo de acción, los carcinógenos químicos  pueden ser de acción directa (agentes alquilantes y acilantes) o de acción indirecta o procarcinógenos (requieren de la conversión metabólica in vivo para producir carcinógenos finales capaces de transformar células). Los carcinógenos de acción directa y los carcinógenos finales (carcinógenos activados in vivo por el metabolismo de los procarcinógenos) son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos deficitarios en electrones) que pueden reaccionar con lugares nucleofílicos (ricos en electrones de las células). Estas reacciones generan grupos de adición covalentes, atacando varios puntos ricos en electrones en las células diana, incluyendo el ADN, el ARN y las proteínas causando la muerte celular o el daño permanente del ADN o mutación (Iniciación).

Los agentes alquilantes directos son carcinógenos débiles, su importancia radica en que muchos son agentes terapéuticos. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos son unos de los carcinógenos más potentes. El asbesto se ha asociado a aumento de carcinomas broncogénicos, mesoteliomas y carcinomas gastrointestinales.

Las hormonas como los estrógenos son promotores de tumores hepáticos, carcinoma endometrial y carcinoma de la glándula mamaria. El elevado consumo de grasa en la dieta se asociado como promotor del cáncer de colon.   

Numerosos factores, incluyendo la edad, sexo, especie y estado hormonal y nutricional de un individuo, pueden modificar los efectos carcinógenos de una sustancia química afectando a su metabolismo.

Para que la alteración se herede, el molde de ADN alterado debe replicarse. Por tanto para que se produzca la iniciación, las células afectadas por el carcinógeno deben experimentar como mínimo un ciclo de proliferación, de forma que la alteración del ADN quede fijada “se ejecute” y se haga permanente.

El estímulo mitógeno (expansión clonal) puede provenir del mismo carcinógeno sobre las variantes neoplásicas supervivientes o por exposición simultanea a agentes biológicos como virus, parásitos o a factores dietéticos o influencias hormonales. Los promotores no son mutágenos por si mismo, solo la posterior aplicación de promotores determina la proliferación y expansión clonal  de las células iniciadas (mutantes). Estas células tienen disminuidas sus necesidades de factores de crecimiento y pueden responder menos a señales inhibidoras del crecimiento, procedentes del medio extracelular. Una vez forzado a proliferar, el clon de células iniciadas sufre más mutaciones, convirtiéndose finalmente en un tumor maligno. La proliferación celular mantenida aumenta el riesgo de mutación y por tanto de transformación neoplásica, por ejemplo: Hiperplasia endometrial como precursor de Carcinoma endometrial o los nódulos de regeneración hepáticos como precursores del Carcinoma hepatocelular.

CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

La energía radiante, sea en la forma de luz ultravioleta del sol o como radiación ionizante electromagnética o de partículas, puede transformar prácticamente todos los tipos celulares in vitro e inducir neoplasias in vivo tanto en seres humanos como en animales de experimentación. La radiación supone una transferencia de energía desde su origen hasta el objetivo biológico produciendo ionización de sus átomos.

La luz ultravioleta está causalmente implicada en forma clara en los cánceres de piel y las radiaciones ionizantes en diversas formas de neoplasias malignas (leucemias agudas y crónicas; canceres de mama, cánceres de colon, cánceres de tiroides, cánceres de pulmón) generadas por exposición a radiaciones de la bomba atómica en Hiroshima y Nagasaki.

El efecto carcinogénico de la radiación es conocido por su tiempo de latencia (período de tiempo entre la exposición y la expresión de la lesión celular) y su efecto acumulativo (el potencial lesivo del efecto radiante se adiciona independientemente la espaciación de los períodos entre las exposiciones), además se ha descubierto la potenciación de otros carcinogenos.

Rayos ultravioleta:

El riesgo de desarrollo de neoplasias malignas de piel (carcinoma basocelular o escamoso y melanoma), depende del tipo de rayos ultravioleta, la intensidad la exposición y la cantidad de manto protector “melanina” que tenga la piel. La luz ultravioleta lesiona el ADN y cuando la lesión no se repara ocurren errores de transcripción que pueden expresarse en el desarrollo de cáncer (mutaciones de genes promotores del crecimiento y diferenciación normales y de genes supresores de tumores). Adicionalmente la luz ultravioleta afecta la inmunidad mediada por células.  Es probable que las mutaciones inducidas por los rayos ultravioleta sirvan como mecanismo iniciador y las alteraciones inmunitarias sean potenciadotas o promotoras.

Radiación ionizante:

La radiación iónica ha tenido un gran valor en el diagnóstico clínico y la radioterapia, sin embargo la exposición a altas dosis de radiación puede destruir células o lesionarla y ocasionar mutaciones por lesión directa del ADN o a través de la formación de radicales libres.

Ejemplos:

• Desarrollo de cánceres de piel en los pioneros del desarrollo de los rayos Roentgen.
• Desarrollo de cáncer de pulmón en los mineros de elementos radiactivos.
• Desarrollo de múltiples neoplasias en los supervivientes de las bombas atómicas.
• Desarrollo de cáncer de tiroides en personas expuestas a irradiación (terapéutica o diagnóstica) de cabeza y cuello durante la infancia.

Tanto las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos gamma) como las de partículas (alfa, beta, protones y neutrones), son carcinógenas.

CARCINOGÉNESIS POR VIRUS

Un elevado número de virus ADN y ARN son oncogénicos en una amplia variedad de animales y aumentan las confirmaciones de su implicación oncogénica en humanos. Virus ADN oncógenos Tres virus ADN humanos han sido implicados claramente en la génesis del cáncer humano: ·         ¯Virus del papiloma ¯Virus de Epstein Barr ¯Virus de la hepatitis B En la transformación neoplásica por virus ADN el genoma viral forma una asociación estable con el genoma de la célula del huésped. El virus integrado es incapaz de completar su ciclo replicativo, debido a que los genes que comandan la replicación están interrumpidos en la integración del genoma viral al genoma del huésped. Estos genes virales integrados se expresan y traducen la transformación celular.

1. Virus del papiloma humano:

Se han identificado unos 65 tipos genéticos diferentes de virus de los papilomas humanos (VPH).

Tipo del Virus del Papiloma Humano	Expresión clínica asociada
1,2,4,y 7	Papilomas escamosos (Verrugas o condilomas) sin displasia
6 y 11	Papilomas escamosos (Verrugas o condilomas) con displasia
16,18,31,33,35 y 51	Carcinomas escamosos invasores (85%) Displasias graves Carcinomas in situ

En los condilomas y lesiones preneoplásicas, el genoma del VPH se mantiene en forma de episoma  (no integrado) y en los cánceres el ADN del virus está integrado en el genoma de las células del portador. Por tanto resulta evidente que la incorporación del ADN viral tiene importancia para la transformación maligna.

La integración clonal del ADN viral causa a través de la expresión de proteínas virales, disminuye las proteínas supresoras de tumores pRb y la aumenta la degradación del producto del gen p53. La cotransfección con un gen ras mutado determina la transformación maligna completa. Esto sugiere fuertemente que aunque el VPH desempeña un papel en la carcinogénesis humana, no actúa solo, con toda seguridad se superponen otros acontecimientos genéticos en las células a las que la infección por VPH libera de las limitaciones al crecimiento o posiblemente otros factores ambientales colaboran con el virus en la transformación neoplásica de la célula del huésped.

2. Virus de Epstein Barr:

Este virus es miembro de la familia de los Herpes y ha sido implicado en la patogenia de cuatro tipos de tumores humanos: la forma africana del Linfoma de Burkitt; los linfomas de células B en pacientes inmunosuprimidos (SIDA o post-transplantados); le algunos casos de la enfermedad de Hodgkin y en carcinomas nasofaríngeos. El virus de Epstein Barr infecta las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B. En el interior de las células forma un episoma y se inmortalizan a través de un bloqueo de la Apoptosis. La adquisición de otras mutaciones liberan a las células de la regulación normal del crecimiento. La alta correlación de la presencia del genoma viral en las neoplasias mencionadas, sugiere la implicación en su génesis, sin embargo, la distribución geográfica limitada indica que contribuyen factores genéticos y/o ambientales.

Virus de la Hepatitis B Se observa integración clonal del ADN viral al genoma del huésped en todos los casos de carcinoma hepatocelular relacionados con infección por el virus de la hepatitis B. Es probable que el efecto del virus de la hepatitis B sea indirecto y multifactorial. Primero causando lesión crónica de los hepatocitos y la hiperplasia regenerativa que la acompaña (la hiperplasia regenerativa aumenta el número de células en división y por tanto en riesgo de sufrir alteraciones genéticas adicionales espontáneas o por agentes ambientales como las aflatoxinas de la dieta). Segundo  alterando el control normal de crecimiento de hepatocitos infectados por activación de la transcripción de oncogenes celulares. Tercero activando varias vías de transducción de señales.

La infección por retrovirus introduce nuevo material genético en la célula del huésped. El RNA viral se transcribe en DNA mediante la acción de la  transcriptasa inversa y este DNA se integra entonces en el DNA cromosómico del huésped. En esta posición existen dos mecanismos generales por los cuales el DNA viral puede influir sobre la transformación de la célula. En el primero, los genes celulares experimentan una regulación anormal por el genoma viral. Este proceso se denominó mutagénesis insercional. En el segundo, la recombinación genética hace que genes celulares reimplanten dentro del genoma viral, en cuyo caso el gen celular puede convertirse en un oncogen viral. El proceso mediante el cual se forman oncogenes retrovirales a partir de tales protooncogenes celulares se llama trasducción. Hasta el presente solo una neoplasia se ha asociado al efecto de un retrovirus. Es el virus de la leucemia/linfoma de células T humana tipo 1, endémica en Japón y la cuenca del Caribe.

Dra. Karen Romero

Anatomopatólogo

12 de enero del año 2004

Material de apoyo Clase 10